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本文聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关肝细胞癌（MAFLD-HCC）。阐述其全球患病率上升趋势，分析临床特征、诊断挑战与标准，探讨多种治疗手段效果。旨在提升对 MAFLD-HCC 认知，优化临床管理，改善患者预后。
引言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的慢性代谢性肝脏疾病。随着肥胖和代谢综合征（MetS）患病率的增加，以及慢性病毒性肝炎管理的改善，NAFLD 已成为全球最常见的慢性肝病。2020 年，国际专家小组达成共识，将 NAFLD 正式更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD） ，并制定了新的定义和诊断标准，强调代谢功能障碍在该病发生和发展中的关键作用。
MAFLD 的进展可导致肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌。原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第六位，死亡率居第三位。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病理亚型的 75%-85%。HCC 的主要危险因素包括乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染、脂肪性肝病、过量饮酒和摄入受黄曲霉毒素污染的食物等。近年来，与 MAFLD 相关的代谢紊乱（如肥胖、糖尿病和高脂血症）患者中 HCC 的发病率不断上升。
MAFLD-HCC 的患病率
NAFLD-HCC 的患病率与 NAFLD 发病率的上升呈正相关，NAFLD 已成为 HCC 的主要病因之一。多项研究显示，不同地区、不同时间范围内，MAFLD-HCC 的患病率有所差异，且整体呈上升趋势。在欧洲、瑞士、意大利等地的研究中，都能看到 MAFLD-HCC 患者数量的增加以及在 HCC 患者中占比的上升。在亚太地区，虽然 HBV 感染是 HCC 的主要危险因素，可能掩盖了 MAFLD-HCC 的存在，但相关研究也表明该地区 MAFLD-HCC 的存在不容忽视。并且，随着 MAFLD 患病率的持续增加，预计 MAFLD-HCC 的发病率也将继续上升。
MAFLD-HCC 的临床特征
MAFLD-HCC 的临床病理特征与其他病因导致的 HCC 不同。多数患者中，NAFLD-HCC 的 MetS 和心血管并发症患病率较高，且其患病率随糖尿病和肥胖率的上升而增加。与其他病因的 HCC 患者相比，MAFLD-HCC 患者有更高比例的女性患者、诊断时年龄更大、2 型糖尿病（T2DM）、肥胖和高胆固醇血症的发生率更高、甲胎蛋白（AFP）浓度更低、肝纤维化晚期（F3-F4）比例更低、HCC 监测利用率更低 。
MAFLD-HCC 还存在诊断延迟的特点，常被诊断时年龄更大，肿瘤≥5cm 的比例更高，巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC） C 期的发生率更高。不过，这类患者血浆白蛋白水平往往升高，肝功能较好。其突出的病理特征是肝脏恶性转化与肝炎活动、纤维化阶段的缺失直接相关，约 20%-50% 的 NAFLD/MAFLD-HCC 患者没有肝硬化背景，与有肝硬化的患者相比也有不同的特点。
MAFLD-HCC 的诊断
诊断标准
MAFLD 的诊断标准要求存在肝脏脂肪积累（组织学、影像学或血液生物标志物），并结合以下三个因素中的至少一个：超重 / 肥胖（白种人身体质量指数 [BMI]≥25kg/m2，亚洲人 BMI≥23kg/m2）、T2DM 和代谢失调。HCC 的诊断符合临床和 / 或病理诊断标准。MAFLD-HCC 是指在 MAFLD 基础上发生的 HCC，其诊断标准应涵盖 MAFLD 和 HCC 的临床和 / 或病理特征。
早期诊断的挑战
MAFLD-HCC 的早期诊断面临诸多挑战。首先，患者 AFP 升高比例相对较低，而异常凝血酶原（DCP）升高比例较高，检测 DCP 对早期识别 MAFLD-HCC 可能更有价值。其次，MAFLD-HCC 的影像学特征与其他病因的 HCC 不同，CT 平扫时因脂肪肝背景可能导致漏诊，增强 CT 扫描缺乏典型的 “快进快出” 模式，增加了鉴别诊断的难度，必要时需进行动态增强 MRI 或病变活检 。
当 HBV 或 HCV 感染与 MAFLD 同时存在于 HCC 患者中时，常被诊断为 HBV-HCC 或 HCV-HCC，对 MAFLD 的重视不足。随着 NAFLD 进展，其典型的影像学和病理特征可能因肝硬化发展而消失，导致 NAFLD 漏诊。此外，由于对 MAFLD-HCC 危害的认识不足和缺乏系统的诊断监管框架，早期检测困难，很多病例在出现肝脏相关并发症时才被发现。对于 MAFLD 患者是否都需要监测 HCC，目前对于肝硬化患者建议进行常规 HCC 筛查，而对于非肝硬化患者的筛查必要性和有效性仍不确定，需综合评估多种风险因素来决定 。
MAFLD-HCC 的治疗
治疗原则
目前国际临床实践指南或专家共识对于 HCC 的治疗，并未根据潜在病因推荐不同的治疗方法。NAFLD-HCC 的治疗原则仍依赖巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期方案。该方案根据患者的身体状况、肿瘤状态和肝功能将患者分为五个阶段：极早期（0）、早期（A）、中期（B）、晚期（C）和终末期（D）。对于 BCLC-0 和 BCLC-A 期的局限性 HCC 且肝功能良好的患者，可考虑肝切除、肝移植或消融治疗；BCLC-B 期患者可行动脉导管化疗栓塞（TACE）；BCLC-C 和 BCLC-D 期患者推荐全身抗肿瘤治疗。中国制定了符合国情的中国肝癌分期方案（CNLC），根据患者的 CNLC 分期制定以手术治疗为主的综合治疗方案。
肝切除术
肝切除术仍是 MAFLD-HCC 患者的首选治疗方式，但 MAFLD-HCC 常被诊断为晚期，并发症发生率较高，导致只有不到 20% 的患者适合进行肝切除术。与其他病因导致的 HCC 患者相比，NAFLD-HCC 患者肝切除术中出血更多、术后并发症更多、住院时间更长，不过围手术期死亡率和并发症发生率与 HBV-HCC 患者相当，且长期预后并不劣于其他病因的 HCC 患者，肿瘤分期仍是影响 HCC 肝切除术后患者预后的首要因素。
肝移植
肝移植是 HCC 患者，尤其是早期肝失代偿且不适合肝切除或局部消融的患者的重要治疗选择。过去二十年，NAFLD 已成为肝移植增长的主要原因。不过与其他病因的 HCC 患者相比，NAFLD-HCC 患者接受肝移植的比例相对较低，更多接受对症支持治疗。但接受肝移植的 NAFLD-HCC 患者的总生存期（OS）与其他病因的 HCC 患者相似，主要死亡原因包括感染、HCC 复发和心血管事件 。
消融治疗
消融治疗是小肝癌的一种根治性治疗方法，对肝功能影响小、创伤小、疗效确切。对于某些早期 HCC 患者，消融治疗可取得与手术切除相当的效果。有研究表明，NAFLD-HCC 患者与其他病因的 HCC 患者在接受射频消融治疗后的 OS 没有显著差异，虽然在超重 / 肥胖患者中进行射频消融技术上可能更具挑战性，但技术的进步使其治疗效果不受影响。不过，其他消融治疗（如微波消融）对 MAFLD-HCC 的临床疗效缺乏足够研究数据。
经动脉介入治疗
TACE 是目前指南推荐的中期（BCLC B 期）HCC 患者的首选治疗方法。但关于 MAFLD-HCC 的 TACE 治疗有效性和安全性的临床研究较少。不同研究结果存在差异，有的研究表明高 BMI 与 TACE 治疗后 HCC 患者的残留疾病、新病变发生和疾病进展相关，而有的研究则发现 NASH-HCC 与其他病因的 HCC 患者在 TACE 治疗后的疾病进展时间、中位生存期和并发症发生率方面没有显著差异 ，还需进一步临床研究确定 MAFLD-HCC 与其他病因的 HCC 在 TACE 治疗疗效上是否存在差异。
全身治疗
对于肝功能良好或复发的晚期 HCC 患者，可采用酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂等全身治疗方法。但针对 MAFLD-HCC 的全身治疗有效性和安全性仍不确定。不同研究对于 MAFLD-HCC 患者接受不同全身抗肿瘤药物治疗的效果有不同结论，有的研究显示 NAFLD-HCC 患者从索拉非尼治疗中获得的临床益处与其他病因的 HCC 患者相似，而接受乐伐替尼治疗时，MAFLD 组的 OS 更高；但也有研究表明免疫治疗对非病毒性 HCC，尤其是 NASH / 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） -HCC 的疗效较低，可能与 MASH 诱导的组织损伤导致 T 细胞活化异常、损害免疫监视有关。由于相关研究样本量有限等原因，还需更大样本量的临床研究来明确全身治疗对 MAFLD-HCC 与其他病因 HCC 的疗效差异。
立体定向体部放疗
立体定向体部放疗（SBRT）能够将高剂量辐射局部传递到肿瘤，其在早期 HCC 以及门静脉或下腔静脉血栓形成的病例中的作用日益受到认可，还可用于肝移植前治疗以及与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗 HCC 寡转移灶。目前关于 SBRT 治疗 MAFLD-HCC 的证据有限，不过有临床研究显示 NAFLD-HCC 患者与 HBV-HCC 患者在接受 SBRT 治疗后的 OS 没有统计学差异，且两组在 SIRT 相关毒性方面也无显著差异，NAFLD 相关的代谢合并症也未对 SBRT 造成限制，提示 SBRT 对 MAFLD-HCC 可能是一种安全有效的治疗方法，但还需更多研究进一步证实。
结论
MAFLD 的患病率已上升成为慢性肝病的主要病因，MAFLD-HCC 的重要性日益凸显，对全球健康构成越来越大的威胁。MAFLD-HCC 的临床病理特征与其他病因的 HCC 不同，早期诊断面临诸多挑战。目前 MAFLD-HCC 的管理遵循 BCLC 分期方案，尽管治疗方式不同，但 MAFLD-HCC 患者与其他病因导致的 HCC 患者长期预后相似，不过 MAFLD-HCC 患者对免疫治疗药物的反应可能较差。由于 MAFLD-HCC 的预后主要取决于诊断时的疾病阶段，因此早期检测和发现较小肿瘤对于实现根治性治疗至关重要。临床实践中应加强对 MAFLD 患者，尤其是 MAFLD 相关肝硬化患者的监测，以便及时准确地诊断和合理管理 MAFLD-HCC，改善患者预后。
