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新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）严重影响新生儿认知和运动发育，治疗性低温（HT）是其有效疗法，但在炎症致敏缺氧缺血（HI）情况下效果不佳。研究人员通过蛋白质组学分析，鉴定出影响 HT 疗效的蛋白，为改善 HIE 治疗提供了新方向。
新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿面临的全球性难题，如同隐藏在黑暗中的 “健康杀手”，严重威胁着新生儿的生命和生活质量。它不仅会导致新生儿出现神经发育障碍、运动功能受损等问题，还显著增加了新生儿的死亡风险。在低收入和中等收入国家，HIE 的发病率比发达国家高出 10 - 20 倍，这使得寻找有效的治疗方法成为全球医学研究的紧迫任务。治疗性低温（HT）作为目前发达国家唯一有效的神经保护疗法，却在炎症致敏缺氧缺血（HI）的情况下效果大打折扣，甚至完全无效，这一困境犹如横亘在医学研究道路上的巨石，亟待突破。
为了攻克这一难题，来自德国波恩大学儿童医院新生儿科和儿科重症监护室、德国神经退行性疾病中心（DZNE）、斯洛文尼亚卢布尔雅那大学儿童医院儿科神经内科、爱尔兰国立大学梅努斯大学等多个研究机构的研究人员携手合作。他们通过深入的研究分析，发现了一些可能与 HT 疗效相关的蛋白质，这一发现为理解 HIE 的发病机制以及改进治疗方案带来了新的曙光，相关研究成果发表在《Pediatric Research》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是构建动物模型，他们选用 7 日龄（P7）的 Wistar 大鼠，随机分组后，通过腹腔注射脂多糖（LPS）或生理盐水，制造炎症致敏的环境，随后对大鼠进行缺氧缺血损伤，并分别给予正常体温（NT）或治疗性低温（HT）处理。其次，利用液相色谱 - 质谱联用技术（LC - MS/MS）对大鼠脑组织进行蛋白质组学分析，以鉴定不同处理组之间蛋白质表达的差异。此外，还采用了免疫荧光染色技术，对部分关键蛋白质的表达进行验证。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 蛋白质组学分析揭示差异表达蛋白：通过对四个不同处理组（Vehicle + HI/NT、LPS + HI/NT、Vehicle + HI/HT、LPS + HI/HT）的蛋白质组学分析，研究人员发现共有 192 种蛋白质的表达在不同组之间存在显著差异。其中，比较 LPS + HI/HT 与 Veh + HI/NT 时，受影响的蛋白质数量最多；而 HT 处理（Veh + HI/HT 与 Veh + HI/NT 相比）导致的蛋白质表达变化数量最少。
- 治疗性低温后不同结果相关的蛋白差异：聚焦于 Veh + HI/HT 和 LPS + HI/HT 这两个代表 HT 治疗不同结果的组，研究人员鉴定出 60 种在两组间显著差异表达的蛋白质。京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析确定了与这些蛋白质表达变化相关的功能通路，基因本体分析则表明 HT 联合 LPS 预致敏会影响多种生物学过程、分子功能和细胞成分。
- 可能支持治疗性低温效果的蛋白质：研究发现，在 Veh + HI/HT 组与 Veh + HI/NT 组相比显著增加，而在 LPS + HI/HT 组与 Veh + HI/HT 组相比显著降低的蛋白质中，包括组蛋白结合蛋白（RBBP4）、线粒体苹果酸脱氢酶（Mdh2）、prosaposin（Psap）等。以 Psap 为例，免疫荧光染色显示，在 Veh + HI/HT 组中，其在各个分析区域的表达均高于 Veh + HI/NT 组，与蛋白质组学结果趋势一致。
- 可能阻止治疗性低温效果的蛋白质：另外，还有 6 种蛋白质被认为可能抑制 HT 的神经保护作用，如 cAMP 依赖的蛋白激酶 II - β 调节亚基（Prkar2b）、F - 肌动蛋白封端蛋白 α - 2 亚基（Capza2）、果糖 - 双磷酸醛缩酶 C（ALDOC）等。免疫荧光染色结果也证实了这些蛋白质在不同组之间的表达差异。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究通过蛋白质组学分析，成功鉴定出在 HIE 和炎症背景下，可能用于描述 HT 疗效的蛋白质。那些在以往研究中被提及具有神经保护作用的蛋白质，在 HT 治疗成功的动物中显著增加，而在治疗无效的动物中显著减少；反之，具有潜在破坏特性的蛋白质则呈现相反的趋势。然而，研究也存在一些局限性，例如免疫荧光染色验证的蛋白质数量有限，且组间无显著差异；无法确定蛋白质是治疗的原因还是结果；未进行与假手术动物的比较，也未分析性别差异等。尽管如此，这项研究依然为后续进一步探究 HIE 的发病机制和改进治疗策略提供了重要的线索。研究人员未来可以针对这些局限性展开更深入的研究，有望为新生儿缺氧缺血性脑病的治疗带来新的突破，让更多的新生儿能够摆脱疾病的困扰，健康成长。
