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器官移植受者面临恶性肿瘤高发难题，皮肤癌常见。为探究免疫检查点抑制剂治疗移植受者恶性肿瘤的安全性，研究人员分析肾胰联合移植病例，发现帕博利珠单抗可致供体组织严重排斥穿孔，警示用药风险。
在器官移植的世界里，一场看不见的 “战争” 正悄然上演。对于器官移植受者来说，心血管疾病是头号杀手，而紧随其后的，便是恶性肿瘤。其中，皮肤癌的发病率格外突出，尤其是鳞状细胞癌和基底细胞癌（BCC）。BCC 通常可以通过局部切除治疗，但在移植受者中，其复发、局部侵袭或化生转变带来了巨大挑战，他们的发病率和复发率比普通人群高出 10 到 16 倍。
帕博利珠单抗（pembrolizumab），作为一种选择性抗程序性死亡蛋白 1（PD-1）的人源化单克隆抗体，在治疗难治性 BCC 方面展现出了一定疗效。然而，在移植受者中使用免疫检查点抑制剂，却如同打开了 “潘多拉的魔盒”，会带来严重且往往难以治疗的 T 细胞介导的排斥反应风险。为了进一步探究这背后的风险与机制，美国马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine）的研究人员 Kasra Shirini、Cinthia Drachenberg 和 Raphael P. H. Meier 等开展了相关研究，研究成果发表在《Renal Replacement Therapy》上。
这项研究主要运用了影像学检查和组织病理学评估两种关键技术方法。通过计算机断层扫描（CT）发现患者腹部存在游离气体，提示肠道穿孔；对穿孔的十二指肠袖口、残留的胰腺移植物和肾脏进行组织学评估，以判断移植物的排斥情况 。
研究人员报道了一位 60 多岁的肾胰联合移植（SPK）患者的病例。该患者在移植 20 年后，因复发性 BCC 接受了单剂量的帕博利珠单抗治疗。在此之前，患者的 BCC 已经用索尼德吉（sonidegib）治疗了 6 年，并且已经停用免疫抑制药物 8 年，同时在入院前几个月恢复了胰岛素治疗和维持性血液透析。
在接受帕博利珠单抗治疗 6 周后，患者因腹痛住院。经过影像学检查和手术探查，发现小肠穿孔，对应着被排斥的供体十二指肠补片消失，同时胰腺严重萎缩纤维化，肾脏也呈现出明显的排斥特征。组织学评估证实，十二指肠补片存在广泛出血性坏死、透壁坏死性血管炎伴血栓形成；肾实质同样出现广泛出血性坏死和多处血管血栓形成。
从组织学角度来看，穿孔的十二指肠袖口、残留的胰腺移植物和肾脏的切片显示出严重急性排斥的特征，表现为混合 T 细胞和抗体介导的移植物排斥。肠道段呈现弥漫性透壁坏死，伴有浆膜炎、单核细胞血管和血管周围单核细胞浸润以及内膜动脉炎；纤维脂肪组织则有广泛出血性坏死和血管壁坏死 / 血栓形成。免疫组化染色显示，大多数血管壁 IgM 呈强阳性，IgG 染色阴性，坏死血管壁和大量血栓中 C4d 染色呈阳性。这些结果表明，这是一种急性 / 亚急性 - 慢性、主要由抗体介导的排斥反应，同时肾胰移植物的血栓形成 / 坏死过程加速。
术后，患者出现了肠梗阻等并发症，由于术前身体虚弱，恢复缓慢。不过，最终患者在术后第 42 天出院，在移植器官切除 1 年后的最后一次随访中，病情稳定。
在讨论和结论部分，研究人员指出，移植后恶性肿瘤是移植受者面临的重大问题，其发生率比普通人群高 3 到 5 倍，皮肤癌占所有移植后恶性肿瘤的 40 - 50%。虽然 BCC 通常可以通过多种方法治疗，但对于常规治疗失败的病例，免疫检查点抑制剂可能是最后的治疗选择。然而，免疫检查点抑制剂在移植受者中使用会带来显著的移植物排斥风险。
之前的研究和病例报告都强调了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（nivolumab）等药物与高排斥率相关，尤其是在肾移植和肝移植患者中，常导致在开始治疗几周内移植物丢失。系统评价也证实，抗 PD-1 / 程序性死亡配体 1（PD-L1）疗法比细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂带来的排斥风险更大，甚至在某些情况下会出现不可逆的排斥反应。
本次报告的病例中，患者在停用免疫抑制药物 8 年后，单剂量帕博利珠单抗治疗复发性 BCC 就导致了完全排斥，进而出现局部肠道灌注问题，引发肠道穿孔。这是首次报道的 SPK 受者出现这种并发症的病例，术中才得以诊断，凸显了这种并发症的意外性。此前研究团队还报道过另一例 SPK 受者在接受白细胞介素（IL）-2 治疗后，出现加速排斥导致供体胰腺组织破裂和渗漏的病例。
综上所述，该研究强调了在没有免疫抑制的情况下，移植器官被接受数年后，仍有可能发生供体组织的严重排斥，甚至出现危及生命的并发症。对于因肿瘤治疗需要刺激免疫系统的移植患者，在使用免疫检查点抑制剂前，必须仔细权衡风险和益处，并对其进行密切监测。这一研究为临床医生在治疗移植受者合并恶性肿瘤时，合理使用免疫检查点抑制剂提供了重要的参考依据，敲响了安全用药的警钟 。
