解锁电子健康记录数据密码：联合模型在大数据中的应用指南

在电子健康记录（EHR）数据应用日益广泛的当下，其数据质量问题影响模型性能。研究人员围绕联合模型开展研究，探索纵向 EHR 数据质量对其性能的影响。结果表明联合模型在特定数据条件下优于 Cox 模型，为数据质量评估提供了指导1215。

　　近年来，电子健康记录（EHR）在医疗领域的应用越来越广泛，医生和医院对其使用不断增加。这些数据包含丰富的患者健康信息，如实验室结果、诊断测试、治疗方案、症状及结果等 ，理论上能为疾病风险预测等提供有力支持。然而，EHR 数据存在诸多质量问题，像数据不完整、不一致、不准确，在初级医疗数据中还存在数据缺失、有噪声、模式不规则以及相关数据点难以准确识别等情况。这使得在利用这些数据进行复杂模型分析时，模型性能受到严重影响。特别是对于联合模型（将纵向建模与生存建模相结合以整合所有可用信息的模型），目前并不清楚数据质量如何影响其性能，也不知道在何种数据质量水平下，联合模型相较于传统的 Cox 生存模型（一种常用的生存数据分析模型）能在精度和偏差方面展现优势。

为了解决这些问题，来自德国拜耳公司（Bayer AG）计算生物学部门、多特蒙德工业大学（TU Dortmund University）统计学系以及拉玛尔机器学习与人工智能研究所（Lamarr-Institute for Machine Learning and Artificial Intelligence）的研究人员 Berit Hunsdieck、Christian Bender、Katja Ickstadt 和 Johanna Mielke 开展了一项研究。他们的研究成果发表在《BioData Mining》上。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。首先是数据模拟，构建了一个模拟框架来生成逼真的初级医疗和医院数据。在模拟过程中，设定患者的观察期和随访期，生成生存结局、纵向 EHR 数据以及患者的固定基线特征。同时，通过多种分布函数来模拟数据的各个方面，如用均匀分布模拟诊断时间点，用正态分布模拟测量次数等。其次，运用了联合模型和 Cox 模型进行分析，将联合模型拆分为纵向模型和生存模型，并使用 R 包进行模型的实现和拟合 。最后，采用调整后的时变一致性指数（time-varying concordance index）来评估模型的预测性能，通过比较不同模型在该指标上的表现来判断模型的优劣。

下面来看看具体的研究结果：

1. 推导基于模拟的纵向初级医疗数据指南：研究人员探讨了不同数据质量参数对联合模型性能的影响。
   • 样本量：模拟研究发现，小样本量（N = 50）时，Cox 模型和联合模型性能相近；样本量增加到 N = 200 时，差异开始显现，且联合模型性能有进一步提升，虽提升幅度较小，但仍推荐样本量 N ≥ 200 以实现稳健预测3。
   • 测量次数：当每年至少有一次测量时，联合模型表现更优，但超过一定阈值后，增加测量点对提升性能作用不大，因此建议若使用联合模型，每年至少进行 1 次测量4。
   • 噪声方差：随着噪声水平增加，联合模型在 C 指数上比 Cox 模型优势更明显。当噪声标准差约为 σ_e=0.075 时，联合模型开始优于 Cox 模型，所以推荐在 σ_e>0.075 的场景使用联合模型5。
   • 斜率时长：当生物标志物斜率变化时间较短（疾病诊断前变化时间短）时，联合模型能检测到，而 Cox 模型不能；当斜率变化时间较长（如 5 年），二者性能差异较小6。
   • 截距 / 基线差异：在无截距差异的场景中，Cox 模型和联合模型表现相似；截距增加时，联合模型受益更多，当截距差异 Δ_b ≥0.1 时，联合模型更为适用7。
   
   
2. 响应率和斜率方差随时间的变化：研究发现，只有当至少约 80% 的患者表现出生物标志物与诊断之间的预期关系时，联合模型或含生物标志物的 Cox 模型才优于基线 Cox 模型。同时，斜率变异性小时，Cox 模型优势明显；变异性增加时，二者性能更相近。而且，在靠近最后测量时间点预测时，联合模型优势不明显；在较晚时间点预测时，联合模型因能预测和拟合纵向轨迹，与 Cox 模型的差异更显著89。
3. 模拟为基础的纵向初级医疗数据指南：综合上述结果，研究人员制定了指南，当满足样本量 N ≥200、噪声标准差 σ_ε>0.075、响应患者百分比 p_perc ≥80 %、每年测量次数 n_abs ≥1、截距差异 Δ_b ≥0.1、斜率标准差 σ_m ≤0.005 等条件时，联合模型性能优于 Cox 模型10。
4. 案例研究：推导指南的实际应用：研究人员用两个真实数据集验证指南。
   • 血清胆红素与原发性胆汁性肝硬化（Mayo Clinic 数据）：该数据集满足指南所有要求，分析结果也证实，当预测间隔超过 1 年时，联合模型比 Cox 模型预测准确性更高1112。
   • eGFR 与慢性肾脏病（UK Biobank 数据）：此数据集部分要求未满足，联合模型相较于 Cox 模型未表现出性能优势1314。
   
   

研究结论表明，联合模型在数据噪声高、纵向测量频繁的情况下，往往优于传统 Cox 回归模型。其有效性高度依赖患者进展的一致性，较大的样本量有助于提高所有模型的准确性。但联合模型并非在所有情况下都优于 Cox 模型，使用前需谨慎考虑。同时，研究制定的评估真实世界数据质量的指南，能准确预测联合模型的性能。

这项研究意义重大，为研究人员和临床医生选择合适的模型提供了有价值的指导。通过评估联合模型和传统方法，增强了临床研究中的统计方法，帮助分析人员根据数据集特征选择正确的技术，提高了医疗数据分析的可靠性，对改善健康结果具有积极的推动作用。不过，研究也存在一些局限，如未分析参数间的相互作用，部分复杂情况未建模，参数变化范围有限等，这些都为后续研究指明了方向 。