二甲双胍经肠道菌群调节谷胱甘肽合成缓解肠缺血再灌注铁死亡：肠道健康新希望

肠缺血再灌注损伤（IIRI）死亡率高，现有疗法不佳。研究人员探究二甲双胍对 IIRI 小鼠的作用，发现其可减轻肠道屏障损伤和铁死亡，且该作用由肠道菌群介导，能为 IIRI 治疗提供新方向。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，肠道就像一个至关重要的 “生态系统”，维持着身体的健康平衡。然而，肠缺血再灌注损伤（IIRI）却如同一场可怕的 “灾难”，会打破这个平衡。IIRI 常由肠道血流突然中断或全身性疾病引发，比如嵌顿疝、肠道移植、失血性休克和败血症等。一旦发生，肠道屏障功能受损，出现 “肠漏” 现象，有害物质趁机进入血液循环，引发全身炎症反应，导致多器官功能障碍。目前临床上缺乏针对性治疗手段，患者死亡率高达 50 - 69%，情况十分危急。

近年来，研究发现铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式）在 IIRI 的发病机制中起着关键作用。缺血再灌注会增加肠道组织中酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL₄）的表达，激活铁死亡过程，同时抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX₄）和谷胱甘肽（GSH）系统，使细胞无法有效清除脂质过氧化物，最终走向死亡。虽然已有研究表明，使用外源性抗氧化剂或激活相关受体可以减轻 IIRI，但在临床治疗中，如何有效抑制铁死亡仍有待探索。

肠道菌群作为肠道的 “守护者”，对维持肠道屏障功能至关重要。但缺血缺氧会破坏肠道菌群的组成，导致肠道屏障功能失调和细菌移位。此前研究发现，调节肠道菌群，如移植益生菌双歧杆菌和植物乳杆菌，或利用菌群衍生的辣椒素，可以抑制铁死亡，改善 IIRI。这提示调节肠道菌群可能是对抗 IIRI 的有效策略。

二甲双胍（Met）作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，已被证明能减轻小鼠的 IIRI，但具体机制尚不明确。它在肠道内的浓度比血液中高 300 倍，会影响肠道菌群的组成和代谢。基于此，温州医科大学的研究人员开展了一项研究，旨在揭示二甲双胍对 IIRI 小鼠肠道屏障、细胞铁死亡、微生物组成和代谢物的影响，探究其潜在的治疗机制。该研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，建立小鼠 IIRI 模型，将小鼠随机分为 6 组，包括对照组、IIRI 组、IIRI + Met 组、脏笼组、IIRI + Met + Abx 组和 IIRI + LM 组。其次，采用 H&E 染色观察肠道组织病理变化；通过肠道通透性试验评估肠道屏障功能；利用定量实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT - PCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blot）检测相关基因和蛋白的表达；进行 16S rDNA 基因测序分析肠道菌群结构；还通过免疫荧光染色观察细胞内相关物质的变化。

下面来看看具体的研究结果：

• 二甲双胍减轻 IIRI 诱导的肠道屏障功能损伤：H&E 染色显示，二甲双胍显著改善了 IIRI 导致的肠绒毛尖端脱落和基底膜暴露。肠道通透性试验表明，二甲双胍阻止了 FITC - 葡聚糖穿过肠道屏障进入血液，同时上调了紧密连接蛋白 ZO - 1、Occludin、Claudin - 1 和粘蛋白 MUC - 2 的表达，证实其恢复了肠道屏障功能。
• 二甲双胍缓解 IIRI 中的肠道铁死亡：研究发现，二甲双胍降低了组织中 DHE 荧光强度、丙二醛（MDA）水平、髓过氧化物酶（MPO）活性和铁积累，同时上调了 SLC7A₁₁和 GPX₄的表达，下调了 ACSL₄和转铁蛋白受体 1（TFR₁）的表达，表明其有效抑制了肠道铁死亡，且该作用并非通过激活 AMPK 通路实现。
• 二甲双胍处理小鼠的粪便减轻 IIRI 诱导的肠道铁死亡：脏笼组小鼠食用二甲双胍处理小鼠的粪便后，肠道屏障功能得到改善，铁死亡相关指标也明显好转，如 DHE 浓度和铁水平降低，ACSL₄和 TFR₁下调，SLC7A₁₁和 GPX₄上调，说明二甲双胍调节的粪便微生物群可减轻 IIR 诱导的肠道铁死亡。
• 抗生素消除了二甲双胍对 IIRI 肠道铁死亡的疗效：给予二甲双胍处理的 IIRI 小鼠抗生素后，肠道屏障功能和铁死亡相关指标恶化，表明抗生素破坏了二甲双胍调节的肠道菌群，消除了其对肠道铁死亡的抑制作用，突出了肠道菌群在二甲双胍抗铁死亡中的重要性。
• 二甲双胍增加回肠 GSH 合成：16S rDNA 测序显示，二甲双胍处理增加了肠道菌群的多样性，改变了菌群组成，其中乳酸杆菌属（尤其是鼠乳杆菌 Lactobacillus murinus）显著增加。KEGG 数据库预测和实验证实，二甲双胍调节的菌群增强了谷氨酸 - 半胱氨酸连接酶和 GSH 生物合成功能，补充鼠乳杆菌可改善 IIRI 小鼠的肠道状况，减轻铁死亡。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：二甲双胍通过调节肠道菌群，增加鼠乳杆菌等有益菌的丰度，增强菌群的 GSH 合成途径，从而减轻 IIR 诱导的肠道铁死亡，保护肠道屏障功能。这一发现揭示了二甲双胍治疗 IIRI 的新机制，为 IIRI 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路。然而，研究也存在局限性，二甲双胍调节肠道菌群的作用起效较慢，可能限制其在急性 IIRI 患者中的临床应用。未来研究可探索二甲双胍在具有早期风险因素患者中的预防作用，或开发联合治疗方案，以实现对 IIRI 的快速有效治疗。总之，该研究为 IIRI 的治疗开辟了新方向，有望推动相关领域的进一步发展，为改善患者预后带来新的希望。