基于UK Biobank和ESTHER队列的代谢组学分析揭示结直肠癌风险预测新视角

本研究针对结直肠癌(CRC)早期风险预测的临床需求，通过UK Biobank和ESTHER两大前瞻性队列，系统评估了包含249种代谢物的核磁共振(NMR)检测数据。研究发现由23种代谢物组成的风险预测模型(MRP)虽具有独立预测价值(C-index 0.60)，但结合环境风险因素(ERP)和遗传风险评分(GRP)后未能显著提升预测效能。该研究为代谢组学在CRC精准预防中的临床应用提供了重要循证依据。

　　

结直肠癌(CRC)作为全球癌症相关死亡的第二大原因，2022年新增病例达190万例。其渐进式发展特征和早期症状隐匿性导致诊断延迟，凸显早期筛查的重要性。尽管代谢通路改变与CRC发生发展的关联已被广泛认识，但基于代谢组学的预诊断风险预测价值仍不明确。德国癌症研究中心的Teresa Seum团队联合多机构研究人员，在《BMC Medicine》发表重要研究成果，通过大规模人群队列数据揭示了代谢组学在CRC风险分层中的实际应用价值。

研究采用UK Biobank(UKB)和德国ESTHER两大前瞻性队列，纳入154,892名UKB参与者(1879例CRC)和3242名ESTHER参与者(103例CRC)。关键技术包括：1)基于核磁共振(NMR)光谱技术检测249种血浆代谢物；2)采用LASSO Cox比例风险回归筛选特征代谢物；3)通过内部验证(UKB训练集/测试集)和外部验证(ESTHER队列)评估模型性能；4)比较代谢组风险面板(MRP)与环境风险面板(ERP)及遗传风险面板(GRP)的预测效能。

研究结果部分，"Construction of the metabolite-based risk panel"显示，通过LASSO回归从氨基酸、酮体等代谢通路中筛选出25个特征代谢物，经多重共线性检验后保留23个。其中支链氨基酸总量(VIF=21.6)与缬氨酸(VIF=21.9)呈现强相关性(r=0.97)，极低密度脂蛋白(VLDL)中胆固醇酯与总脂质比也显示类似关联。

"Internal and external validation"部分证实，MRP在内部验证中C-index为0.602(95%CI 0.577-0.625)，外部验证为0.542(0.481-0.605)。相比之下，包含年龄、性别、BMI等传统因素的ERP表现更优(C-index 0.688和0.638)，GRP也显示出可比预测力(C-index 0.633和0.636)。值得注意的是，MRP与GRP/ERP组合模型未能显著提升预测准确性。

"Sensitivity analysis"通过亚组分析发现，MRP预测效能在不同人口学特征群体中保持稳定。酒精摄入量可能影响MRP与CRC的关联强度，中高摄入组HR达1.73(1.39-2.17)，显著高于低摄入组1.26(1.17-1.36)，提示代谢影响可能存在剂量效应。

讨论部分强调，这是迄今最大规模的CRC代谢组学前瞻性研究之一，采用严格的双重验证策略增强结果可靠性。虽然代谢特征本身预测效能有限，但研究揭示了特定代谢通路(如支链氨基酸、VLDL代谢)与CRC的潜在生物学联系。值得注意的是，环境因素和遗传背景在CRC风险预测中仍占据主导地位，这与既往研究结论一致。研究者建议未来应整合更全面的多组学数据，并探索代谢标志物在特定亚群(如早发CRC)中的潜在价值。

该研究的临床意义在于为CRC精准预防提供了重要循证依据：一方面证实现有风险因素模型的稳健性，另一方面为开发新型代谢标志物指明了方向。采用标准化的NMR技术增强了结果的可比性，而严格的统计校正和多重验证则确保了结论的科学性。这些发现将有助于优化CRC筛查策略，推动个体化预防医学的发展。