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内脏利什曼病（VL）由杜氏利什曼原虫引起，营养不良是其重要风险因素。研究人员构建小鼠模型，探究杜氏利什曼原虫经长须罗蛉传播给营养不良小鼠的特征。结果发现营养不良加剧 VL 致病性，该模型有助于研究 VL 发病机制和宿主防御。
在世界的一些贫困角落，有一种可怕的疾病正威胁着人们的健康，它就是内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis，VL）。这是一种由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）引起的热带疾病，每年全球大约有 50000 - 90000 例新发病例 ，它仅次于疟疾，是寄生虫感染致死的第二大病因。当被感染的沙蝇叮咬人类时，杜氏利什曼原虫就会进入人体，从皮肤扩散到肝脏和脾脏，引发一系列严重症状，如发烧、消瘦、脾肿大等，如果不及时治疗，95% 的患者会死亡。
更糟糕的是，在 VL 流行的地区，如印度和东非，三分之一的儿童都面临着营养不良的问题。流行病学研究早已表明，营养不良是 VL 患者病情加重和死亡的重要风险因素。然而，目前对于营养不良与杜氏利什曼原虫感染之间的关系，特别是在寄生虫通过沙蝇自然传播情况下的机制，我们了解得还十分有限。为了填补这一知识空白，美国国立过敏与传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的研究人员开展了一项重要研究。
研究人员构建了一种结合了儿童营养不良和杜氏利什曼原虫经沙蝇叮咬自然传播的慢性小鼠模型。通过这个模型，他们深入探究了早期先天炎症反应如何介导和促进寄生虫传播，以及在更接近自然条件下，VL 病理的演变过程。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们精心饲养不同营养状况的小鼠，分为营养充足组（well - nourished，WN）和营养不良组（malnourished，MN）。接着，让小鼠感染杜氏利什曼原虫，感染方式包括沙蝇叮咬和皮内注射（needle challenge）。然后，运用流式细胞术（Flow cytometry）检测小鼠耳部细胞免疫反应；通过 qPCR 技术检测寄生虫在体内的分布和数量；利用蛋白质免疫印迹（Western blot）分析特定蛋白的表达；对血液进行血细胞分析（Sysmex blood - cell analysis）和血清代谢分析（Chemical metabolic panel）；还通过 16S rRNA 测序（Metagenomic 16S sequencing）研究肠道微生物群落的变化。
在研究结果部分：
- 早期皮肤炎症免疫反应：研究发现，WN 和 MN 小鼠在被感染沙蝇叮咬后，早期都能产生强烈的炎症反应。在叮咬后 24 小时，感染沙蝇的小鼠耳部募集的 CD11b+细胞、中性粒细胞和单核细胞数量，相较于皮内注射感染的小鼠显著增加。同时，WN - SF 和 MN - SF 小鼠体内 IL - 1β 的表达水平相当且都很高，这与大量 IL - 1β+中性粒细胞和单核细胞的出现相关。此外，MN - SF 小鼠耳部的血红素加氧酶 - 1（Heme oxygenase - 1，HO - 1）表达上调更为明显，表明 MN 小鼠可能本身就存在一定基础炎症，被感染沙蝇叮咬后会进一步加剧。
- 早期寄生虫内脏化：感染 72 小时后，MN - SF 小鼠寄生虫从皮肤扩散到淋巴结和脾脏的频率更高，其脾脏寄生虫负荷也显著高于 WN - SF 小鼠。研究还发现，MN 小鼠的淋巴结屏障功能存在障碍，这可能是导致寄生虫更容易在脾脏生长的原因。
- 慢性 VL 的临床症状和致病性：在长达 30 周的慢性感染模型研究中，MN - SF 小鼠出现明显体重抑制，更多比例的小鼠达到体重减轻 20% 的研究终点，且 88.2% 的 MN - SF 小鼠出现眼部等临床症状，而 MN - ND 和 WN 组小鼠很少出现这些症状。MN - SF 小鼠体内寄生虫向多个器官扩散的频率更高，脾脏和爪子的寄生虫负担也更重。
- 慢性 VL 中全身炎症和代谢生物标志物：血液学分析显示，MN - SF 小鼠循环中性粒细胞和单核细胞比例显著增加，淋巴细胞比例下降。代谢面板分析表明，MN - SF 小鼠总血清蛋白、白蛋白 / 球蛋白比值、葡萄糖和尿素氮水平降低，而淀粉酶、碱性磷酸酶（AKP）和丙氨酸转氨酶（ALT）等肝脏酶水平升高。同时，MN - SF 小鼠血清 HO - 1 水平在感染沙蝇叮咬后显著上调，多种细胞因子水平也发生明显变化。
- 肠道微生物群的失调：对粪便进行 16S rRNA 测序发现，MN - SF 小鼠的肠道微生物群落多样性降低，与 WN - SF 小鼠相比，微生物群落组成和分布存在显著差异。MN - SF 小鼠中肠球菌属（Enterococcus）和葡萄球菌属（Staphylococcus）细菌增多，而其他一些细菌在 WN - SF 小鼠中更为丰富。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次构建了结合营养不良和沙蝇传播杜氏利什曼原虫的慢性动物模型。研究表明，沙蝇传播是早期细胞募集的主要驱动力，而营养不良对寄生虫负荷增加影响更大。这种慢性炎症状态下的小鼠表现出与人类 VL 相似的血液学和代谢变化，且肠道微生物群发生失调。该模型为研究 VL 发病机制和宿主防御提供了有力工具，有助于深入理解 VL 在流行地区的发生发展过程，也为开发针对杜氏利什曼原虫感染的药物和疫苗奠定了基础，对控制 VL 的传播和改善患者预后具有重要意义。
