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人类 T 细胞白血病病毒 1 型（HTLV-1）与艾滋病病毒 1 型（HIV-1）基因组结构和靶细胞相似，但感染动态差异大。为探究 HTLV-1 潜伏偏好机制，研究人员分析血样，发现其前病毒开放染色质区域可调节转录，与宿主转录因子 RUNX1 结合抑制病毒表达。该发现为逆转录病毒研究及治疗提供新思路。
在病毒感染的神秘世界里，人类 T 细胞白血病病毒 1 型（HTLV-1）和人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）一直是科学家们重点关注的对象。这两种病毒有着相似的基因组结构和靶细胞，然而它们的感染动态却截然不同。HIV-1 如同一个疯狂的 “破坏者”，导致高病毒复制和免疫系统崩溃；而 HTLV-1 则像一个 “隐藏的刺客”，能建立潜伏感染，悄无声息地促进被感染细胞存活，甚至在某些情况下引发白血病。可长期以来，HTLV-1 这种潜伏偏好的机制一直是个未解之谜，这也使得针对它的研究充满挑战，相关治疗手段的开发也因此受到限制。
为了揭开 HTLV-1 潜伏感染的神秘面纱，来自熊本大学等研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Microbiology》上，为我们理解逆转录病毒的生物学特性以及开发潜在治疗靶点带来了新的曙光。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们收集了 HTLV-1 和 HIV-1 感染者的血样，通过血浆病毒 RNA 水平检测，初步对比了两种病毒感染的差异。接着，利用转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）以及单细胞多组学分析等技术，深入探究病毒基因表达调控机制 。在样本队列来源上，使用了来自不同患者的外周血单个核细胞（PBMCs）等样本进行研究。
下面让我们详细了解一下他们的研究结果：
- HTLV-1 前病毒中具有抑制功能的 OCR：研究人员对比 HIV-1 和 HTLV-1 感染者血浆病毒 RNA 水平，发现 HIV-1 感染者病毒 RNA 水平显著更高。通过 ATAC-seq 分析，在 HTLV-1 前病毒中发现一个未报道的开放染色质区域（OCR），它能显著抑制 5′- 长末端重复序列（5′-LTR）启动子活性，对 3′-LTR 启动子活性影响较小。转录因子基序分析确定 RUNX1、ETS1 和 GATA3 为沉默功能关键候选因子，ChIP-seq 证实它们与 OCR 结合。进一步研究发现，RUNX1 对 OCR 介导的沉默起关键作用，其突变会影响病毒蛋白表达 。
- OCR 的病毒学和免疫学意义：研究人员构建了重组 HTLV-1，发现 OCR 突变病毒在培养上清液中产生更多病毒，病毒持续存在能力增强。使用 RUNX1 抑制剂 Ro5-3335 处理细胞，发现 OCR 可促进免疫逃逸，OCR 受损会增加细胞对细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）反应的敏感性 。
- HTLV-1 感染者 CD4+ T 细胞的单细胞分析：研究人员对来自三种惰性 ATL 患者的原代 CD4+ T 细胞进行体外培养和单细胞多组学分析，发现感染细胞可分为转录爆发簇和潜伏簇。爆发簇中，HTLV-1 前病毒区域染色质开放性高，相关转录因子表达变化与 OCR 沉默功能改变有关 。
- HTLV-1 的 OCR 对 HIV-1 病毒学方面的影响：研究人员构建重组 HIV-1（rHIV-1），将 HTLV-1 的 OCR 插入其中，发现插入野生型 OCR 可显著降低 HIV-1 的 p24 gag 表达、病毒产生和细胞病变效应，表明 OCR 对 HIV-1 有显性沉默作用 。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们发现了 HTLV-1 5′-LTR 转录选择性和可逆沉默的机制，即 OCR 作为 RUNX1 及其辅助因子的结合位点介导病毒沉默，维持 HTLV-1 的潜伏感染。同时，HTLV-1 沉默元件对 3′-LTR 的反义转录影响较小，有助于维持被感染细胞的增殖。此外，研究还表明 HTLV-1 沉默元件可帮助转录爆发后重新建立潜伏感染。值得注意的是，含有 HTLV-1 沉默元件的 rHIV-1 表现出从高病毒产生到潜伏样表型的转变。
这项研究意义重大，它不仅揭示了 HTLV-1 独特的潜伏感染机制，加深了我们对逆转录病毒生物学的理解，还为开发针对 HTLV-1 和 HIV-1 感染的治疗策略提供了潜在靶点，为未来相关疾病的治疗和研究开辟了新的方向，有望推动病毒学和医学领域的进一步发展。
