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在 tau 蛋白病治疗面临困境时，研究人员开展了 Qβ 病毒样颗粒（VLP）疫苗靶向不同磷酸化 tau（pTau）表位的研究。结果显示，Qβ-PHF1 疫苗在改善认知、减少 tau 病理等方面效果显著。这为 tau 蛋白病免疫疗法开发提供了重要依据。
在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）等 tau 蛋白病严重威胁着人类的健康和生活质量。这些疾病的特征之一是大脑中过度磷酸化的病理性 tau（pTau）聚集形成神经原纤维缠结，严重影响大脑的正常功能。目前，针对 tau 蛋白病的治疗手段十分有限。虽然抗淀粉样 β 免疫疗法在一定程度上取得了成功，但基于单克隆抗体的 tau 被动免疫疗法在临床试验中效果不佳，还存在成本高昂、给药频繁等问题。此外，现有的 tau 疫苗虽然安全性较好，但免疫原性低，降低 tau 病理的效果也不尽如人意。因此，开发更有效的 tau 蛋白病治疗方法迫在眉睫。
为了攻克这一难题，美国新墨西哥大学（University of New Mexico）的研究人员 Jonathan P. Hulse、Nicole M. Maphis 等人开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于 tau 蛋白上不同的磷酸化位点，利用 Qβ 病毒样颗粒（VLP）平台开发疫苗，旨在探究不同 pTau 表位作为免疫原对疫苗疗效的影响。研究结果表明，靶向 S396/S404（PHF1）位点的 Qβ-PHF1 疫苗在改善认知功能、减少 tau 病理以及减轻炎症方面表现出色，而靶向 S199/S202（AT8）位点的 Qβ-AT8 疫苗效果不佳。这一研究成果为 tau 蛋白病免疫疗法的开发提供了新的方向和重要依据，相关论文发表在《npj Vaccines》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是动物模型构建，他们使用双转基因 rTg4510 小鼠（通过特定品系小鼠杂交获得）作为研究对象；其次是免疫分析技术，通过 ELISA 测定血清抗体滴度，评估疫苗的免疫原性；还有行为学测试，利用新颖物体识别（NOR）和莫里斯水迷宫（MWM）实验评估小鼠的认知功能；此外，免疫组化（IHC）和 Western blot 技术用于检测 tau 病理和相关蛋白表达水平，为研究提供了关键的数据支持 。
下面来看具体的研究结果：
- 疫苗诱导的抗体反应：研究人员成功制备了 Qβ-AT8 和 Qβ-PHF1 疫苗，且两种疫苗都能在 rTg4510 小鼠中诱导产生针对各自 pTau 表位的高滴度 IgG 抗体反应，并且这些抗体能够穿透血脑屏障，在海马体中被检测到。这表明疫苗能够有效激发机体的免疫反应，产生具有脑穿透性的抗体 。
- 对认知功能的影响：通过 NOR 和 MWM 行为学评估发现，Qβ-PHF1 疫苗能部分挽救 rTg4510 小鼠的海马体依赖性记忆缺陷，而 Qβ-AT8 疫苗则没有这种效果。在 NOR 实验中，Qβ-PHF1 疫苗接种的小鼠在测试日对新物体的探索时间显著增加；MWM 实验中，虽然 Qβ-PHF1 疫苗接种小鼠的空间记忆缺陷未完全恢复，但相比对照组已有改善 。
- 对 tau 病理的影响：Western blot 和 IHC 分析显示，Qβ-PHF1 疫苗能显著降低 rTg4510 小鼠大脑中可溶性病理性 tau（如 AT180 tau）的水平，同时总 tau 水平不变；而 Qβ-AT8 疫苗对可溶性病理 tau 水平没有影响。进一步研究发现，Qβ-PHF1 疫苗还能优先减少不溶性 tau 聚集体的水平，通过 Sarkosyl 不溶性提取和 Gallyas 银染色实验得以证实 。
- 抗体对人 tau 病理的反应：用 Qβ-PHF1 疫苗接种小鼠的免疫血清对人 AD 和非痴呆健康对照脑组织切片进行染色，结果显示该血清能特异性识别 AD 脑组织中的神经元 tau 病理，而对健康脑组织无染色反应。Qβ-AT8 疫苗接种小鼠的免疫血清也能检测到成熟的 tau 神经原纤维缠结（NFT）病理，但识别范围较窄 。
- 对炎症的影响：研究表明，Qβ-PHF1 疫苗能减少 rTg4510 小鼠的反应性小胶质细胞增生和神经炎症。通过 IHC 染色发现，Qβ-PHF1 疫苗接种小鼠的小胶质细胞形态和相关标记物（如 Iba1、CD45）染色减少；Western blot 和 RT-qPCR 分析显示，炎症信号通路相关蛋白和基因（如 NF-κB、IL-1β 等）的表达也受到抑制 。
研究结论和讨论部分指出，虽然两种疫苗都具有免疫原性，但只有 Qβ-PHF1 疫苗能有效减少 tau 病理并挽救认知缺陷。这可能是由于 AT8 和 PHF1 磷酸化位点在 tau 蛋白上的时空差异导致的。PHF1 位点在疾病早期就出现在可溶性 tau 中，而 AT8 位点在疾病后期才在不溶性 tau 中大量出现。这提示针对疾病早期出现的 pTau 表位进行治疗，可能对 tau 蛋白病和认知下降有更好的保护作用。此外，该研究还强调了在其他动物模型中进一步研究这些疫苗的必要性，以更好地理解其临床应用潜力。同时，VLP 疫苗靶向 tau 病理的多表位免疫疗法具有很大的发展潜力，有望为 tau 蛋白病的治疗带来新的突破。这项研究为 tau 蛋白病的免疫治疗开辟了新的思路，为后续研究指明了方向，对推动 tau 蛋白病治疗领域的发展具有重要意义。
