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免疫检查点抑制剂治疗结肠癌效果已获证实，但精准预测免疫治疗疗效的生物标志物匮乏。研究人员构建基于癌症相关成纤维细胞（CAF）基因特征的风险模型，该模型可有效预测疗效，为临床治疗决策提供参考，助力结肠癌免疫治疗发展。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现无疑是一场革命，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，在结肠癌的治疗中，ICIs 却面临着诸多挑战。尽管 ICIs 对部分结肠癌患者有显著疗效，但只有一小部分患者能够从中获益。目前，常用于预测结肠癌免疫治疗疗效的生物标志物微卫星不稳定高 / 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR），也并非完美。MSI-H/dMMR 亚型仅占所有结肠癌病例的约 15%，而且即使在这部分患者中，免疫治疗的客观缓解率也参差不齐，在 32% - 63% 之间波动，这意味着至少 30% 的 MSI-H/dMMR 患者无法获得理想的治疗效果。此外，部分微卫星稳定（MSS）的患者对 ICIs 也有良好反应，这表明 MSI 状态并不能精准预测免疫治疗的效果。因此，寻找新的预测标志物，成为提高结肠癌免疫治疗精准度的关键。
为了解决这一难题，福建医科大学附属第二医院、赣州市人民医院的研究人员开展了一项深入研究。他们构建了一种基于癌症相关成纤维细胞（CAF）基因特征的风险模型，旨在预测结肠癌免疫治疗的疗效，为临床治疗决策提供有力支持。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在此次研究中用到了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库和基因表达综合数据库（GEO）获取相关数据，涵盖了转录组数据和临床信息数据。利用 “EPIC” 和 “MCPcounter” 这两个 R 语言包，对结肠癌样本中 CAF 的浸润丰度进行评分。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选出 CAF 相关基因，之后运用 LASSO 回归分析构建风险模型。同时，使用基因集富集分析（GSEA）、药物敏感性分析等多种手段，对模型的性能进行全面评估。
下面来详细看看具体的研究结果：
- 筛选出 CAF 相关基因：研究人员借助 “EPIC” 和 “MCPcounter” R 语言包，成功对 GEO 数据库和 TCGA-COAD 样本中的 CAF 浸润进行评分。基于这些评分，通过 WGCNA 分析，确定了 84 个 CAF 相关基因。基因本体（GO）富集分析显示，这些基因与成纤维细胞密切相关的功能显著富集，如细胞外基质组织、细胞外结构组织等。京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析表明，它们在蛋白质消化吸收、PI3K-Akt 信号通路等多个通路中富集12。
- 构建并验证风险模型：研究人员以 TCGA-COAD 队列作为训练集，构建风险模型；以 GSE39582 队列作为验证集，对模型进行验证。最终确定的风险模型包含 VEGFC、QKI、VIM 和 ITGA5 这 4 个 CAF 相关基因。生存曲线显示，无论是在 TCGA-COAD 队列还是 GSE39582 队列中，低风险组患者的预后均优于高风险组34。
- 风险评分与 CAF 浸润丰度相关：分析发现，风险评分与 CAF 浸润丰度呈正相关。在 TCGA-COAD 队列和 GSE39582 队列中，风险评分越高，CAF 浸润丰度越高。同时，风险评分与大多数免疫治疗相关基因的表达水平也显著相关，这表明该风险模型有可能预测结肠癌患者免疫治疗的有效性56。
- 模型可预测免疫治疗和化疗疗效：通过 TIDE 网站获取 TIDE 评分评估免疫治疗反应，结果显示低风险组的 TIDE 评分显著低于高风险组，意味着低风险组对免疫治疗的反应更好。在 TCGA 队列和 GSE39582 队列中，低风险组免疫治疗的预期有效率明显高于高风险组。此外，药物敏感性分析表明，低风险组对常用化疗药物奥沙利铂的敏感性显著高于高风险组78。
- 高低风险组功能和通路存在差异：GSEA 分析显示，TCGA 队列和 GSE39582 队列的高风险组在功能和通路方面表现出相似的富集，都与 CAF 密切相关，如富含胶原蛋白的细胞外基质、细胞粘附分子等。而低风险组在两个队列中的功能和通路富集情况则有所不同910。
- 高低风险组免疫特征不同：利用 ESTIMATE 算法和 CIBERSORT 算法分别对肿瘤微环境特征和 22 种免疫细胞浸润情况进行分析，发现高低风险组在基质评分、免疫评分、ESTIMATE 评分以及多种免疫细胞浸润上均存在显著差异。低风险组中浆细胞和 CD4 记忆 T 细胞的浸润明显更高，而高风险组中 M0 巨噬细胞和中性粒细胞的浸润更高1112。
研究结论和讨论部分指出，本研究成功构建的风险模型，能够有效反映结肠癌组织中 CAF 的浸润丰度，对免疫治疗疗效具有良好的预测能力。这表明基于 CAF 浸润水平预测结肠癌免疫治疗疗效是一种可行的方法，为探索结肠癌免疫治疗新的分子标志物奠定了基础。同时，研究再次证实了 CAF 在结肠癌免疫微环境中作为免疫抑制因子的重要作用。不过，该研究也存在一定的局限性，如基于公共数据库的生物信息学研究结果，还需在临床实践中进一步验证；模型在临床应用时需进行基因测序，操作不便。未来研究可探索通过免疫组化检测模型相关基因的相对蛋白表达水平，以更简便地预测免疫治疗疗效。总体而言，这项研究为结肠癌免疫治疗的精准化发展提供了重要参考，具有广阔的应用前景。
