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为探究硫氧还蛋白 1（Trx-1）对 NLRP3 激活的抑制作用，嘉兴大学医学院研究人员以阿尔茨海默病（AD）模型为对象开展研究。结果发现 Trx-1 可通过调节 TXNIP 抑制 NLRP3 介导的焦亡，为 AD 治疗提供了潜在策略。
阿尔茨海默病（AD），这个让人谈之色变的疾病，正如同一个 “记忆杀手”，悄无声息地夺走无数患者的美好回忆，使他们逐渐迷失在自己的世界里。随着全球老龄化的加剧，AD 患者数量与日俱增，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，AD 的发病机制复杂，尽管科研人员在这一领域不断探索，但仍未找到有效的治愈方法。现有的治疗药物，如胆碱酯酶抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂，只能缓解症状，且伴有较大副作用。新推出的 Lecanemab 也仅适用于早期 AD 患者。因此，开发新的防治策略迫在眉睫。
在这样的背景下，嘉兴大学医学院的研究人员勇敢地向 AD 发起了挑战。他们聚焦于硫氧还蛋白 1（Trx-1），试图探索其在 AD 中的神秘作用。研究人员发现，Trx-1 在 AD 模型动物和患者大脑中的蛋白水平显著降低，这会导致活性氧（ROS）积累，进而引发神经元丢失和神经退行性变 。此前研究已表明 Trx-1 在神经退行性疾病中具有神经保护作用，但其对另一种焦亡介质 NLRP3 的抑制作用及在 AD 中的准确机制尚待进一步阐明。
此次研究中，研究人员开展了一系列实验。在动物实验方面，他们选用了 APP/PS1 小鼠作为 AD 动物模型，通过腺相关病毒（AAV）介导 Trx-1 在小鼠海马体中过表达。在细胞实验中，利用慢病毒转染构建了过表达 Trx-1 的小鼠海马神经元 HT22 细胞系。
研究结果令人振奋。首先，Trx-1 表达在 AD 模型中降低。无论是用 Aβ25-35诱导的 AD 细胞模型（HT22、SH-SY5Y 和 PC12 细胞），还是 APP/PS1 小鼠的海马体中，Trx-1 的表达均显著下降。其次，AAV 介导的 Trx-1 过表达减少了 APP/PS1 小鼠的 Aβ 沉积，改善了其学习和记忆能力。在行为学测试中，Trx-1 过表达的 APP/PS1 小鼠在 Morris 水迷宫实验中的逃避潜伏期缩短，穿越平台次数增加。再者，Trx-1 过表达抑制了 APP/PS1 小鼠海马体中 NLRP3 的激活，同时降低了 caspase-1 和 IL-1β 的表达水平。在细胞实验中，过表达 Trx-1 的 HT22 细胞抵抗了 Aβ25-35的神经毒性，细胞活力增强，细胞凋亡减少，LDH 释放降低。进一步研究发现，Trx-1 过表达抑制了体内外 TXNIP 的增加，并减弱了 NLRP3 与 TXNIP 的相互作用。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在动物实验中，对 APP/PS1 小鼠进行立体定位注射 AAV 以实现 Trx-1 过表达，并通过 Morris 水迷宫测试评估小鼠的学习和记忆能力。在细胞实验方面，构建过表达 Trx-1 的 HT22 细胞系，运用蛋白质免疫印迹（WB）检测蛋白表达水平，采用免疫荧光染色观察蛋白定位和表达情况，利用 qRT-PCR 检测 Trx-1 mRNA 水平 。
从研究结论和讨论部分来看，此次研究意义重大。研究证实了 Trx-1 通过下调 TXNIP 水平、减少其与 NLRP3 的相互作用，抑制了 NLRP3 的激活，从而在 AD 中发挥神经保护作用。这一发现为 AD 的治疗提供了新的潜在策略，即上调 Trx-1 的表达可能成为治疗 AD 的有效途径。一些已被报道的 Trx-1 诱导剂，如白藜芦醇、红景天苷、雌激素和 DL-3 - 正丁基苯酞，有望在未来的 AD 治疗中发挥重要作用。 此次研究为 AD 的防治开辟了新的方向，为后续的研究和药物开发提供了重要的理论依据，让我们在对抗 AD 的道路上看到了新的曙光。
