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卵巢癌死亡率高且异质性强，早期检测和有效治疗手段匮乏。研究人员开展卵巢癌免疫和基质相关预后模型的研究，构建 6 基因风险模型，可预测预后、指导治疗。这为卵巢癌临床管理提供了新方向。
卵巢癌，这个隐匿在女性健康背后的 “杀手”，一直以来都让医学界倍感棘手。它的死亡率居高不下，到 2023 年，全球预计有超 30 万新发病例，死亡人数超 19 万 。由于早期症状不明显，缺乏有效的早期筛查手段，近 75% 的患者确诊时已处于晚期，5 年生存率很低。即便有多种治疗手段，但大部分患者还是会面临化疗耐药和疾病复发的困境。这就迫切需要探索可靠的预后模型，来实现更精准的临床干预，改善患者的预后。
免疫疗法的出现，给癌症治疗带来了新的曙光，但卵巢癌因其免疫抑制特性，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗效果并不理想，总体缓解率仅在 13 - 18% 。肿瘤微环境（TME）在卵巢癌进展中起着关键作用，其中免疫细胞和基质细胞的浸润与肿瘤的发生、发展及患者预后密切相关。然而，人们对 TME 中免疫和基质评分与预后的关系却知之甚少。为了填补这些空白，沧州中心医院的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了构建能有效预测卵巢癌患者预后的模型，采用了多种关键技术方法。他们从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取卵巢癌样本的 mRNA 表达、临床信息和体细胞突变数据 ，并利用两个独立的 GEO 数据集（GSE17260 和 GSE14764）以及 ICGC 数据库进行验证。通过 “estimate” R 包计算免疫和基质细胞评分，运用 WGCNA（加权基因共表达网络分析）确定与免疫或基质簇相关的共表达 mRNA 模块，借助 LASSO（最小绝对收缩和选择算子）Cox 回归筛选生存相关基因 ，最终构建出风险模型。
下面来看看具体的研究结果：
- 免疫和基质相关差异表达基因（DEGs）的鉴定：研究人员对 306 例卵巢癌样本进行 RNA - Seq 分析，根据 ESTIMATE 得出的免疫和基质评分进行分组，发现与免疫评分相关的显著上调基因 864 个、下调基因 313 个；与基质评分相关的显著上调基因 1029 个、下调基因 219 个 。这些基因的发现，为深入了解卵巢癌微环境的遗传景观提供了线索。
- 免疫和基质相关 DEGs 的功能：对免疫和基质评分衍生的 DEGs 进行重叠分析，得到 761 个基因用于功能富集分析。GO 分析显示这些基因富集在免疫细胞激活、细胞外结构组织等功能；KEGG 通路分析表明其参与细胞因子相互作用、造血细胞谱系等通路 ，这表明这些基因在免疫和细胞外基质功能中发挥重要作用。
- 通过 WGCNA 检测免疫相关模块和枢纽基因：利用 WGCNA 构建共表达网络，确定了 “绿松石模块” 与免疫、基质和 ESTIMATE 评分相关性最强。在该模块中筛选出多个枢纽基因，GO 和 KEGG 分析揭示这些基因参与 T 细胞激活、PI3K - Akt 信号通路等重要过程 ，为后续研究奠定了基础。
- 风险评分模型的功能分析：研究发现风险评分与 ESTIMATE 评分、基质评分呈负相关，与免疫评分无显著相关性。GSEA 分析确定了高低风险组间的 68 条显著富集通路，如 Notch、Wnt 等信号通路 。此外，根据免疫评分和风险评分分组发现，高免疫评分且低风险评分的患者预后最好。
- 基于枢纽基因的风险特征的建立和验证：通过 LASSO 回归从 “绿松石模块” 相关基因中确定了 6 个关键基因（ALOX5AP、FCGR1C、GBP2、IL21R、KLRB1 和 PIK3CG），构建风险模型。该模型能有效将患者分为高低风险组，高风险组死亡率更高。TCGA 队列的 K - M 曲线和时间依赖性 ROC 曲线分析显示，该模型具有良好的预后预测能力 。对关键基因 ALOX5AP 的体外实验表明，其对细胞增殖有影响，且关键基因表达与免疫细胞含量相关。
- 预后列线图模型的构建和验证：经单变量和多变量 Cox 回归分析，确定 6 基因风险特征是独立预后因素。基于此构建的列线图模型，经校准曲线和 ROC 分析，显示出良好的预测准确性，在内部和外部队列中均得到验证 。
- 6 基因风险特征的外部验证：将风险模型应用于外部验证队列，结果表明高风险组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显较差，进一步证实了模型的可靠性 。
- 化疗药物敏感性分析和验证：药物敏感性分析发现低风险组对索拉非尼更敏感。体外实验表明，索拉非尼能有效抑制卵巢癌细胞系的侵袭和转移 。
综合来看，研究构建的 6 基因风险模型在卵巢癌预后预测方面表现出色，为临床分层和个性化治疗提供了有力工具。不过，该研究也存在一定局限性，如回顾性研究的固有偏倚、缺乏基因功能的直接实验验证、模型在不同人群中的普适性有待进一步验证等 。但不可否认，这项研究为卵巢癌的治疗开辟了新方向，未来有望通过更多研究加以完善，真正改善卵巢癌患者的预后和生活质量。
