IL-17A 调控慢阻肺气道重塑新机制：PI3K/AKT/mTOR 通路的关键作用

慢性阻塞性肺疾病（COPD）严重威胁人类健康，其气道重塑机制不明。研究人员围绕 IL-17A 对 COPD 气道重塑的影响展开研究，发现 IL-17A 通过 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制自噬，促进气道重塑，为 COPD 治疗提供新靶点。

　　在呼吸健康领域，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）宛如一颗 “定时炸弹”，持续威胁着人类的健康。它是一种导致气流受限进行性加重的肺部疾病，全球患病人数众多，给医疗系统带来了沉重负担。目前，COPD 的发病机制尚未完全明确，其中气道重塑作为其重要的病理特征，一直是研究的热点与难点。气道重塑涉及支气管成纤维细胞的异常增殖、细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的过度沉积等复杂过程，然而，这些变化背后的具体分子机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。

在此背景下，遵义医科大学附属医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于 IL-17A 这一关键因子，试图揭开它在 COPD 气道重塑过程中的神秘面纱。经过一系列严谨的实验，研究人员发现，IL-17A 在 COPD 的气道重塑中扮演着 “幕后推手” 的角色。它通过与受体 IL-17RA 结合，激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，进而抑制自噬过程，最终导致气道重塑的发生与发展。这一发现意义重大，为 COPD 的治疗开辟了新的方向，有望为开发更有效的治疗策略提供关键靶点，让众多 COPD 患者看到了新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员在实验过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过建立 COPD 小鼠模型（将小鼠分为 Ad-LacZ、Ad-LacZ+3MA、Ad-IL-1β、Ad-IL-1β+3MA 组，采用气道注射高表达 IL-1β 的腺病毒载体的方式构建模型），为后续研究提供了良好的实验基础。其次，利用肺功能检测评估小鼠气道阻塞情况；运用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）、ELISA（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）等技术检测相关蛋白和炎症因子的表达；采用 Western blot 技术分析蛋白表达水平；借助透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy，TEM）观察自噬小体（Autophagosome，AP）的形成。

下面来看具体的研究结果：

• 肺功能检测：研究人员对 COPD 小鼠进行肺功能测试，计算用力呼气量（FEV_0.1）与用力肺活量（FVC）的比值（FEV_0.1/FVC）。结果显示，Ad-LacZ+3MA、Ad-IL-1β 和 Ad-IL-1β+3MA 组的 FEV_0.1/FVC 显著低于 Ad-LacZ 组，这表明 COPD 小鼠出现了小气道阻塞1。
• 病理特征观察：对小鼠肺组织进行 HE 染色和 Masson 染色。HE 染色结果显示，Ad-LacZ 组肺组织结构基本正常，而 Ad-IL-1β 组和 Ad-IL-1β+3MA 组出现大量炎症细胞浸润、支气管壁和平滑肌显著增厚。Masson 染色发现，Ad-IL-1β 和 Ad-IL-1β+3MA 组胶原纤维生成明显增加。这些病理变化与 COPD 患者气道炎症和重塑的特征相符，证实了 COPD 模型的成功建立2。
• 相关蛋白和因子表达分析：通过 Western blot 检测发现，与 Ad-LacZ 组相比，Ad-IL-1β 和 Ad-IL-1β+3MA 组的胶原 I 和胶原 III 表达显著增加。ELISA 和 IHC 检测表明，Ad-IL-1β 组的 IL-17A 表达水平显著升高，同时该组和 Ad-IL-1β+3MA 组的 IL-6、CCL20 表达也明显增加34。
• 自噬相关指标检测：研究人员运用 WB 分析、免疫荧光（Immunofluorescence，IF）和 TEM 等技术检测自噬相关指标。结果显示，Ad-LacZ+3MA、Ad-IL-1β 和 Ad-IL-1β+3MA 组的 P62 表达增加，Beclin-1 和 LC3II/I 比值下降，AP 数量减少，这表明 COPD 气道组织中的自噬水平降低56。
• PI3K/AKT/mTOR 通路蛋白表达分析：研究发现，Ad-LacZ+3MA、Ad-IL-1β 和 Ad-IL-1β+3MA 组的 p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT 和 p-mTOR/mTOR 比值显著高于 Ad-LacZ 组，这意味着 PI3K/AKT/mTOR 通路在 COPD 气道重塑模型中被激活7。
• 体外细胞实验：在体外培养小鼠支气管成纤维细胞（Mouse Bronchial Fibroblasts，MBFs），用不同浓度的 IL-17A、雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）和嘌呤霉素处理细胞。结果表明，10 ng/mL 的 IL-17A 促进 MBFs 生长的作用最显著，2 μmol/L 的 Rapa 对 MBFs 的抑制作用最稳定，4 μg/mL 的嘌呤霉素作用 48 h 可满足细胞筛选要求。通过慢病毒转染 MBFs，发现 IL-17A 通过 IL-17RA 激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，抑制 MBFs 的自噬89。

综合上述研究结果，研究人员在讨论部分指出，COPD 气道重塑模型小鼠存在炎症加剧、自噬抑制和 PI3K/AKT/mTOR 通路激活的现象。IL-17A 在其中发挥了关键作用，它通过激活该通路，抑制自噬，促进气道重塑，推动了 COPD 的病理进程。不过，研究也存在一定的局限性，如 3MA 对体内 IL-17A 水平的影响导致 PI3K/AKT/mTOR 通路激活的观察结果存在不确定性。未来的研究可以进一步添加其他自噬抑制剂或激活剂、IL-17 激活剂，以更深入地探究自噬抑制与该通路之间的关系。

这项研究揭示了 IL-17A 调控 COPD 气道重塑的新机制，为深入理解 COPD 的发病机制提供了重要依据，也为开发针对 COPD 的新型治疗策略提供了潜在的靶点，在 COPD 的研究领域具有重要的意义和价值，为后续研究指明了方向。