基于FAERS数据库的度伐利尤单抗上市后安全性监测：64种未预期不良事件信号发现与临床意义

本文推荐：为解决免疫检查点抑制剂(ICI)度伐利尤单抗(durvalumab)大规模真实世界安全性数据不足的问题，广西医科大学第三附属医院团队通过美国FDA不良事件报告系统(FAERS)开展药物警戒分析。研究采用ROR、PRR、BCPNN和MGPS四种失衡分析算法，从10,120份报告中识别出181个信号，其中64个为说明书未记载的未预期不良事件(如细胞因子释放综合征CRS、肺结核PT等)，93.3%为严重不良事件(SAE)。该研究为临床风险识别提供了重要循证依据。

　　

免疫治疗时代下，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(durvalumab)作为代表性的免疫检查点抑制剂(ICI)，已获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肝细胞癌(HCC)等多种恶性肿瘤治疗。尽管临床试验显示其疗效显著，但免疫治疗特有的免疫相关不良事件(irAE)可能累及全身器官，且存在剂量限制性毒性。更关键的是，传统临床试验受限于样本量、严格入排标准及较短随访期，难以全面捕捉罕见、迟发性不良事件。特别是随着度伐利尤单抗适应症不断拓展，临床亟需基于真实世界的大规模安全性数据来完善风险预警体系。

广西医科大学第三附属医院药物临床试验机构办公室的An-Ju Tan、Wan-Ying Liu等研究人员，通过挖掘美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2017年1月至2024年6月数据，首次系统评估了度伐利尤单抗的上市后安全性特征。这项发表在《Scientific Reports》的研究，不仅验证了已知安全性问题，更发现了64种说明书未记载的未预期不良事件信号，为临床用药安全提供了重要循证依据。

研究团队采用多维度分析方法：首先从FAERS数据库提取10,781,117份报告中以度伐利尤单抗为首要怀疑药物的10,120例报告；运用报告比值比(ROR)、比例报告比(PRR)、贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN)和多项目伽马泊松收缩器(MGPS)四种算法进行信号检测；排除疾病进展相关事件后，最终保留181个显著信号；通过时间-to-发作(TTO)分析评估不良事件发生时间特征；采用卡方检验和比值比(OR)分析人口统计学因素与严重不良事件(SAE)的关联。所有分析均使用SAS 9.4和SPSS 22.0完成。

基本特征分析
研究显示度伐利尤单抗相关不良事件具有明显人口学特征：男性占比56.9%，65岁以上患者占40.2%。主要治疗适应症为NSCLC(34.5%)和SCLC(13.1%)。值得注意的是，93.3%报告为SAE，其中33.5%导致住院、30.5%致死。医疗专业人员报告占比71.9%，增强了数据可信度。

系统器官分类信号
在27个系统器官分类(SOC)中检出21个显著信号。发生频率前五位的SOC包括：全身性异常(17.1%)、呼吸系统疾病(12.0%)、肿瘤相关事件(9.4%)、检查指标异常(7.1%)和胃肠道疾病(7.0%)，与说明书记载基本一致。

优选术语级信号
181个显著信号中包含64个未预期不良事件。频次最高的五个信号为：死亡(1,848例)、放射性肺炎(707例)、肺炎(556例)、间质性肺病(237例)和中性粒细胞减少(227例)。特别值得关注的新发现信号包括：肺结核(PT，ROR=6.22)、细胞因子释放综合征(CRS，ROR=5.35)、放射性食管炎(ROR=145.09)、食管瘘(ROR=29.78)等。这些信号在既往临床试验中鲜有报道，可能源于ICI特有的免疫激活机制。

时间-to-发作特征
在3,719例有时间记录的事件中，中位发生时间为40天(IQR:14-99)。43.6%事件发生在治疗首月，18.5%在第二个月，提示治疗初期需重点监测。

严重与非严重报告比较
男性发生SAE的风险显著高于女性(OR=1.83，95%CI:1.52-2.19)。与<65岁组相比，65-74岁(OR=1.52)和≥75岁(OR=1.40)患者SAE风险显著升高，这对老年患者用药决策具有指导价值。

讨论部分揭示了多项重要发现：肺结核信号可能与PD-1/PD-L1通路阻断后CD4⁺ T细胞调控失衡导致的结核杆菌再激活有关；CRS信号提示度伐利尤单抗可能通过过度免疫激活引发系统性炎症；食管毒性信号中，放射性食管炎(ROR=145.09)的高风险需警惕放疗联合治疗的协同毒性。这些发现扩展了对ICI安全性的认知边界。

该研究的临床意义在于：首次系统识别度伐利尤单抗64种未预期不良事件，建立"首月高风险期"的监测重点，明确男性、老年患者的风险分层。尽管存在自发报告系统固有的局限性（如无法计算绝对发生率、混杂因素干扰等），但通过多算法验证和严格质量控制，研究结果为修订药品说明书、优化临床监测方案提供了III级循证证据。未来需要前瞻性研究验证这些信号的因果关系，特别是对CRS、肺结核等高风险事件的发病机制进行深入探索。