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免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性乳腺癌（MBC）治疗中效果有限，为探寻新疗法，研究人员开展 NIMBUS 试验，评估 Nivolumab 联合低剂量 Ipilimumab 对高肿瘤突变负荷（TMB≥9 mut/Mb）HER2 阴性 MBC 患者的疗效。结果显示部分患者获益，高 TMB 患者反应更好，该研究为 MBC 治疗提供新思路。
在癌症治疗的领域中，转移性乳腺癌（MBC）一直是一个难以攻克的难题。尽管医学不断进步，新的治疗方法层出不穷，但 MBC 仍被认为难以治愈。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗是 PD-L1 阳性的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的首选一线全身治疗方案。然而，对于绝大多数 MBC 患者，包括 PD-L1 阴性的 TNBC、激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体 2 阳性（HER2+）的患者，ICIs 的疗效并不理想。这一现状迫切需要新的治疗策略，以改善 MBC 患者的预后。
在此背景下，来自巴西 Hospital Brasília、美国 Dana-Farber Cancer Institute 等多个研究机构的研究人员开展了一项名为 NIMBUS 的研究。该研究是一项开放标签、单臂、多中心的 II 期试验，旨在探究 Nivolumab（一种抗 PD-1 药物）联合低剂量 Ipilimumab（一种抗 CTLA-4 药物）在高突变（TMB＞9 mut/Mb）的 HER2 阴性 MBC 患者中的疗效。研究结果发表在《Nature Communications》上，为 MBC 的治疗带来了新的希望。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在样本选择上，从多个癌症中心招募符合条件的患者组成样本队列。在检测方面，使用不同的基因检测面板（如 OncoPanel、F1CDx 和 F1LCDx 等）评估肿瘤突变负荷（TMB） ；通过免疫组化等方法检测 PD-L1 表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等指标；对肿瘤组织和血液样本进行基因组分析，检测基因突变情况；收集患者粪便样本进行宏基因组学分析，探究肠道微生物组与治疗效果的关系。
研究结果
- 患者特征：研究共招募了 30 名患者，均为女性，中位年龄 63 岁。其中 70% 的患者为 HR + 乳腺癌，30% 为 TNBC。患者接受过的转移性化疗中位数为 1.5 线（0 - 3 线）。PD-L1 阳性患者占 16.7%，阴性占 80%，1 例未确定。患者的中位 TMB 为 10.9 mut/Mb（9 - 110），大部分患者（83.3%）的 TMB 在 9 - <14 mut/Mb 之间。
- 疗效：经过中位 30.6 个月的随访，确认的客观缓解率（ORR）为 20% ，无患者完全缓解，6 例患者部分缓解。临床获益率（CBR）也为 20%。探索性分析发现，TMB≥14 mut/Mb 的患者 ORR 显著高于 TMB<14 mut/Mb 的患者（60% vs 12%，p = 0.041）。TMB≥14 mut/Mb 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也有延长趋势，其中位 PFS 为 9.5 个月，而 TMB<14 mut/Mb 患者仅为 1.4 个月；TMB≥14 mut/Mb 患者的中位 OS 未达到，TMB<14 mut/Mb 患者为 8.2 个月。
- 安全性：治疗的中位周期数为 1。疾病进展是治疗中断的最常见原因，两名缓解患者因毒性中断治疗。2 级及以上的常见不良事件包括疲劳（33%）和腹泻（13.3%） ，3 级不良事件有疲劳（6.7%）和天冬氨酸转氨酶升高（6.7%），未出现 4 级或 5 级不良事件。2 级及以上免疫相关不良事件（irAEs）发生率为 30%。
- 基因组分析：对 29 名患者进行预处理基因组分析，发现 TP53、PIK3CA、ESR1 和 CDH1 等基因是最常突变的基因（>30%）。ESR1 致癌突变与 HR + 疾病患者的 OS 下降趋势相关，PTEN 致癌突变与 PFS 和 OS 呈负相关。综合免疫肿瘤（IO）评分与 TMB≥14 mut/Mb 状态均与 PFS 显著相关。
- 基线血液 TMB 与临床结果：24 例患者可评估基线血液 TMB（bTMB），有客观反应患者的中位 bTMB 为 41.72 mut/Mb，无反应患者为 8.85 mut/Mb。bTMB≥14 mut/Mb 在有反应患者中的比例为 60%，无反应患者中为 21%。bTMB 与组织 TMB 高度相关。临床获益患者的肿瘤分数从基线到治疗结束有所下降或基线时为零，而无临床获益患者则升高。
- 粪便微生物组分析：基线粪便微生物组的 α 多样性与患者特征或临床结果无关，β 多样性在基线 bTMB 高和低的患者之间存在显著差异。TMB 低的患者中梭菌属（Clostridium scindens）富集，PD-L1 阳性状态与毛螺菌科（Lachnospiraceae）家族成员相关。肠道微生物群组成与客观反应、OS 和 PFS 无显著相关性，但发现与免疫相关腹泻相关的微生物，且无 irAEs 患者的粪便中 SpoIVB 肽酶功能潜力更高。
研究结论与讨论
NIMBUS 研究达到了主要终点，证实 Nivolumab 联合低剂量 Ipilimumab 治疗高 TMB 的 HER2 阴性 MBC 患者有一定疗效，部分患者可获得长期临床获益。该研究支持将 TMB 作为临床生物标志物，扩大 ICIs 在 MBC 患者中的应用范围，尤其是 HR + 乳腺癌患者。此外，研究发现更高的 TMB 阈值（≥14 mut/Mb）可能更适合筛选对该联合治疗有反应的患者，ESR1 和 PTEN 突变可能与治疗获益不佳相关，粪便微生物组分析也揭示了与治疗相关的微生物特征。然而，该研究存在样本量小等局限性，未来还需进一步研究确定双检查点抑制与单药治疗的疗效差异，优化 TMB 阈值，并深入探究肠道微生物组在 MBC 免疫治疗中的作用。总体而言，NIMBUS 研究为 MBC 的免疫治疗提供了重要依据，有望推动该领域的进一步发展。
