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绝经后骨质疏松症（PMOP）严重威胁女性健康，目前治疗手段存在局限。研究人员围绕脂肪酸结合蛋白 4（FABP4）展开研究，发现其与 PMOP 相关，FABP4 抑制剂可抑制骨吸收。这为 PMOP 治疗提供新思路，有望改善患者预后。
在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，骨骼就像一座坚固的大厦，支撑着我们的身体，保障日常活动的正常进行。然而，对于绝经后的女性来说，她们的 “骨骼大厦” 却面临着一场严峻的挑战 —— 绝经后骨质疏松症（PMOP）。这种疾病是由于雌激素缺乏引起的，就像大厦的建筑材料在不断减少，导致骨量降低，骨折风险大幅增加。想象一下，轻轻摔一跤，对于常人来说可能只是擦破点皮，但对于患有 PMOP 的女性，却可能引发严重骨折，极大地影响生活质量。
目前，治疗 PMOP 的方法虽然不少，但都存在一些问题。有些药物能促进骨形成，有些能抑制骨吸收，可它们并非对所有患者都有效，还可能带来如肌肉骨骼疼痛、颌骨坏死等副作用。在这样的背景下，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
中国科学院深圳先进技术研究院等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项关于脂肪酸结合蛋白 4（FABP4）与 PMOP 关系的研究。FABP4 是一种参与代谢和炎症的脂质结合蛋白，之前研究发现它在代谢紊乱和骨吸收中发挥重要作用，但其与 PMOP 的直接关联尚不明确。研究人员经过一系列实验，得出了令人振奋的结论：FABP4 是 PMOP 的关键介质，抑制 FABP4 有望成为治疗 PMOP 的有效策略。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为 PMOP 的治疗开辟了新方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了卵巢切除（OVX）小鼠模型模拟 PMOP，通过该模型评估 FABP4 抑制剂的疗效。在细胞实验中，运用细胞培养技术，培养骨髓间充质干细胞（BMSCs）、骨髓单核细胞（BMNCs）等细胞，研究 FABP4 对细胞分化的影响。此外，还利用转录组测序技术，深入探究 FABP4 抑制剂影响破骨细胞（OCs）分化的分子机制。
下面让我们详细看看研究结果：
- 患者 BMD 与血清 FABP4 水平呈负相关：研究人员通过对 OVX 小鼠和 PMOP 患者的研究发现，OVX 小鼠术后出现明显的小梁骨丢失和骨髓脂肪组织增加，同时骨髓腔中 FABP4 表达上调；PMOP 患者血清 FABP4 水平显著高于非骨质疏松患者，且 BMD 与血清 FABP4 水平呈显著负相关。这表明 FABP4 在 PMOP 的发展中可能起着重要作用。
- Fabp4 对 BMSCs 的成骨分化无影响：研究人员起初假设 FABP4 可能通过促进 BMSCs 分化为脂肪细胞，从而抑制成骨分化。但实验结果令人意外，无论是添加重组人 FABP4 蛋白，还是使用其抑制剂 BMS309403（BMS），都不影响 BMSCs 的成骨分化能力。即使构建了稳定过表达 FABP4 的 BMSC 细胞系，其成骨分化也未受影响。这说明 FABP4 可能通过其他途径影响骨代谢。
- Fabp4 在增强 OCs 分化中起关键作用：在研究 FABP4 对 OCs 分化的影响时，研究人员发现，添加重组小鼠 FABP4 可显著促进 OCs 形成，且这一作用能被 BMS 逆转；增加内源性 FABP4（如添加游离脂肪酸混合物 FFA）同样能促进 OCs 分化，也可被 BMS 抑制。此外，FABP4 或 FFA 刺激还能增强成熟 OCs 的骨吸收能力。这充分证明 FABP4 在促进 OCs 分化和增强骨吸收方面起着关键作用。
- FABP4 抑制剂 BMS 对 OCs 分化的抑制作用与 ALD 相当：基于 FABP4 在 BMMs 细胞中的显著表达，研究人员推测 FABP4 抑制剂可抑制 OCs 分化。实验结果证实了这一假设，BMS 在体外抑制 OCs 分化的效果与临床药物阿仑膦酸钠（ALD）相当，其 IC50值约为 0.89 μM，ALD 为 0.44 μM。这表明 BMS 具有潜在的临床应用价值。
- FABP4 抑制剂通过 Ca2+-Calcineurin-NFATc1 通路抑制 OCs 分化：为深入探究 FABP4 抑制剂抑制 OCs 分化的机制，研究人员进行了转录组测序。结果显示，受影响最大的 KEGG 通路是 OCs 分化和钙信号通路。进一步研究发现，FABP4 可升高 OCs 内的钙水平，激活 Ca2+-Calcineurin-NFATc1 通路，促进 OCs 分化；而 BMS 能抑制该通路，从而抑制 OCs 分化。这一发现揭示了 FABP4 影响 OCs 分化的关键分子机制。
- FABP4 抑制剂对 OVX 小鼠 PMOP 模型骨吸收的影响：在 OVX 小鼠 PMOP 模型实验中，研究人员发现口服 FABP4 抑制剂 BMS 能有效抑制骨吸收，增加骨密度。虽然其效果在某些方面不如 ALD，但在腰椎部位表现出更好的疗效。此外，BMS 还能改善骨的弹性模量和刚度，增强骨强度。这为 FABP4 抑制剂在 PMOP 治疗中的应用提供了重要的体内实验依据。
- BMS 的药代动力学（PK）和组织分布：FABP4 广泛分布于多种组织，这给 FABP4 抑制剂的研发带来挑战。研究人员对 BMS 进行 PK 评估发现，其静脉注射后系统暴露迅速但清除快，口服吸收慢且存在首过代谢。不过，BMS 在骨髓中的积累随时间增加，这为骨靶向治疗提供了可能。
- 开发用于 BMS 递送的骨靶向 PLGA 纳米颗粒（NPs）：研究人员通过点击化学合成了双膦酸盐共轭的 PLGA-PEG（PLGA-PEG-Ald），并制备了负载 BMS 的 Ald-BMS-NPs。该纳米颗粒具有精确的骨和骨髓靶向性、均匀的尺寸、高效的药物负载和可控的释放特性，为 FABP4 抑制剂的体内靶向递送提供了有力工具。
- 骨靶向 NPs 递送 FABP4 抑制剂在 OVX 小鼠 PMOP 模型中的抗骨质疏松效果：研究人员再次构建 OVX 小鼠模型，验证了骨靶向 Ald-BMS-NPs 的体内疗效。结果显示，Ald-BMS-NPs 能显著增加小鼠的骨密度，改善骨微结构，其效果与 ALD 相当。同时，该纳米颗粒对肝脏和肾脏功能无明显影响，安全性良好。这表明骨靶向 NPs 负载 FABP4 抑制剂在 PMOP 治疗中具有巨大潜力。
综合上述研究，FABP4 在 PMOP 的发展中起着重要作用，它通过促进骨吸收加剧 PMOP 病情。FABP4 抑制剂 BMS 在体外抑制 OCs 分化的效果与 ALD 相当，口服可增加 OVX 小鼠的骨量，骨靶向 NPs 递送 BMS 能达到与 ALD 相似的治疗效果。这一研究为使用 FABP4 抑制剂治疗与骨质疏松相关的疾病奠定了基础，为临床治疗 PMOP 提供了新的潜在靶点和策略，有望改善患者的生活质量，减轻社会医疗负担，在骨质疏松症治疗领域具有重要的理论和实践意义。
