GDF8与activin A双重阻断在GLP-1受体激动剂治疗中保护肌肉并增强减脂效果：肥胖雄性小鼠与非人灵长类研究

为解决GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)治疗肥胖时导致的肌肉流失问题，Regeneron团队通过阻断肌肉生长抑制因子GDF8（myostatin）和activin A，在肥胖小鼠和猴模型中证实：双重抗体阻断不仅可防止GLP-1 RA诱导的肌肉损失，还能增加脂肪分解并改善代谢指标，为优化肥胖治疗提供了新策略。

　　

论文解读

肥胖已成为全球健康危机，伴随糖尿病、心血管疾病等并发症激增。尽管GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)通过抑制食欲显著减重，但高达40%的体重减轻源于肌肉流失，且治疗中断后脂肪快速反弹，导致体成分恶化。这一现象可能源于进化机制——肌肉作为能量消耗大户，在热量限制时被优先分解以维持生存。然而，现代社会中这种机制反而加剧代谢问题。如何在不牺牲肌肉的前提下实现健康减脂？Regeneron Pharmaceuticals的研究团队将目光投向了调控肌肉生长的关键通路：activin II型受体(ActRIIA/B)及其配体GDF8（又称myostatin）与activin A(ActA)。

研究人员利用两种全人源抗体——靶向GDF8的trevogrumab(α-MSTN)和靶向ActA的garetosmab(α-ActA)，在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠和食蟹猴中开展实验。通过定量核磁共振(qNMR)和双能X线吸收仪(DXA)动态监测体成分变化，结合肝脏组织学与代谢指标分析，他们发现：

结果
1. 小鼠模型中肌肉保护与脂肪代谢增强
在为期4周的实验中，semaglutide(Sema)单药组小鼠减重同时出现显著肌肉流失，而Sema+α-MSTN/α-ActA组不仅肌肉量增加11%，脂肪减少量更是Sema单药组的2倍。肝脏病理显示，联合治疗组甘油三酯沉积和脂肪变性改善最显著。

2. 非人灵长类实验验证临床转化潜力
20周猴模型研究中，Sema+抗体组在持续减重基础上，瘦体重增加3.2%，脂肪减少量比Sema单药组多15%。代谢方面，联合组糖化血红蛋白(HbA1c^%)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降幅最大，提示心血管获益。

关键方法
研究采用高脂饮食诱导的肥胖小鼠(n=10/组)和食蟹猴(n=10/组)，通过植入式微泵持续给予Sema，每周皮下注射抗体。体成分采用qNMR(小鼠)和DXA(猴)分析，肝脏指标通过H&E染色和甘油三酯检测评估。

结论与意义
该研究首次证实GDF8/ActA双阻断可逆转GLP-1 RA的肌肉消耗副作用，其机制可能是抑制ActRIIA/B通路介导的肌肉分解。更值得注意的是，肌肉保留竟能“反哺”脂肪燃烧——研究者推测增加的肌肉量提升了基础代谢率。这一发现为开发“肌肉友好型”减肥疗法奠定基础，有望解决当前肥胖治疗中体成分恶化的核心矛盾。论文发表于《Nature Communications》时，同期配发的临床研究(Gonzalez Trotter等)进一步验证了该策略在人类志愿者中的安全性。

尽管研究限于雄性动物，但作者指出GDF8/ActA通路在两性中均发挥作用。未来若能在女性模型和长期实验中验证，这种“减脂增肌”组合或将成为对抗代谢性疾病的新武器，重塑肥胖治疗范式。