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在 BRCA1 和 BRCA2 相关乳腺癌治疗中，PARPi 与化疗联合时血液毒性限制了治疗。研究人员开展 “Neoadjuvant PARP inhibitor scheduling in BRCA1 and BRCA2 related breast cancer” 研究，发现新辅助化疗联合奥拉帕利的间隙给药方案可改善患者无事件生存期和总生存期，意义重大。
在癌症治疗的漫长征程中，乳腺癌一直是女性健康的重大威胁。尤其是携带 BRCA1 和 BRCA2 基因致病性变异（gBRCAm）的乳腺癌患者，治疗手段的探索至关重要。多聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）的出现，为这类患者带来了新的曙光。它能够利用 gBRCAm 癌症中 DNA 修复缺陷的特点来对抗癌细胞。然而，PARPi 与化疗联合使用时，血液毒性问题却成了拦路虎，严重限制了这种联合治疗方案的应用。在这样的背景下，为了找到更安全有效的治疗策略，来自英国的研究人员开展了一项名为 “Neoadjuvant PARP inhibitor scheduling in BRCA1 and BRCA2 related breast cancer: PARTNER, a randomized phase II/III trial” 的研究 。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 gBRCAm 乳腺癌患者的治疗提供了新的方向。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：一是通过动物实验，利用大鼠骨髓模型和患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型，评估 DNA 损伤、骨髓毒性以及药物组合的抗肿瘤效果；二是运用免疫组化（IHC）技术，检测磷酸化组蛋白 H2AX（γH2AX），以此来研究 DNA 损伤和修复动力学；三是开展随机对照临床试验，将患者随机分组，对比不同治疗方案的疗效和安全性。
研究结果
- 临床前实验：研究人员使用两种动物模型系统，通过免疫组化和流式细胞术等方法，评估了不同给药方案下卡铂和奥拉帕利对骨髓毒性和抗肿瘤活性的影响。结果发现，在卡铂和奥拉帕利之间引入 48 小时的间隙，既能降低联合治疗的骨髓毒性，又能维持甚至增强抗肿瘤活性。这一结果为临床试验的设计提供了重要依据。
- PARTNER 试验设计：PARTNER 是一项前瞻性、II - III 期、随机对照临床试验。研究共分为三个阶段，招募了 gBRCAm 乳腺癌患者。在试验中，患者被随机分为三组，分别接受不同的治疗方案。其中，对照组仅接受化疗，而研究组则在化疗基础上，按照不同的奥拉帕利给药时间进行分组。
- PARTNER 试验结果：从 2016 年 6 月至 2023 年 5 月，共 108 名 gBRCAm 患者参与了研究。结果显示，研究组和对照组的病理完全缓解（pCR）率没有显著差异，研究组为 64.1%（25/39），对照组为 69.8%（30/43）。然而，在生存结局方面，研究组表现出明显优势。经过 42.0 个月的中位随访，研究组的 36 个月无事件生存期（EFS）为 96.4%，对照组为 80.1%；研究组的 36 个月总生存期（OS）为 100%，对照组为 88.2%。此外，乳腺癌特异性生存期也更倾向于研究组。虽然在无复发生存期、远处无病生存期、局部无复发生存期和至第二次癌症发生时间等方面，两组没有显著差异，但研究组的事件发生率更低。在安全性方面，研究组的 3 级及以上不良事件发生率较高，但两组因毒性导致的治疗中断率相似，生活质量也相当。
- 结果差异的机制探讨：为了探究不同给药方案导致结果差异的原因，研究人员在 gBRCA1m 三阴乳腺癌细胞系 SUM149PT 中进行了实验。结果表明，奥拉帕利和卡铂给药顺序的不同，会导致细胞周期分布、DNA 损伤程度和细胞活力的差异，先给予卡铂的方案更有效。
研究结论和讨论部分指出，该研究有三个重要发现。第一，在 gBRCAm 患者中，采用间隙给药方案（研究组）的含卡铂化疗联合奥拉帕利治疗是安全可耐受的，并且能够改善 EFS 和 OS；第二，优化药物给药方案对于实现有效治疗和改善患者预后至关重要；第三，在本试验中，gBRCAm 患者的 pCR / 非 pCR 状态与生存结局之间缺乏关联。这些结果为 gBRCAm 乳腺癌患者的治疗提供了新的思路和依据。虽然该研究存在一些局限性，如提前停止招募导致队列较小等，但研究组、对照组和非间隙给药组（被放弃组）之间在生存方面的显著差异，表明这些不同结果背后可能存在潜在的生物学机制。未来，需要在更大规模的新辅助试验中进一步验证这些结果，以确定这种优化的联合治疗方案是否能成为高风险早期 gBRCAm 乳腺癌患者的标准治疗方案。同时，研究还强调了检测 gBRCAm 及其他相关致病基因变异的重要性，以便及时启动新辅助治疗。
