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本文研究发现动情周期对海马神经元结构和功能有显著影响。通过对雌性小鼠的实验，观察到动情周期调节树突棘动态、树突处理和空间编码。这一成果为理解内分泌波动如何塑造海马回路提供了关键见解，有助于深入探究空间认知的神经机制。
引言
循环的性类固醇激素对神经元结构和功能有着重要影响，其中卵巢激素 17β - 雌二醇（E2）和孕酮的受体在海马体中高度表达，海马体对情景和空间记忆形成至关重要。但这些内分泌信号如何在电路层面塑造神经元加工和可塑性仍不清楚。
早期体外研究显示，在 4 - 5 天的动情周期中，树突棘（兴奋性突触的主要部位）密度会发生显著波动，尤其是在 CA1 区顶树突。后续研究表明，E2 可增强兴奋性突触可塑性，内源性 E2 的突触生成作用在多种哺乳动物中均有观察到。这些效应由类固醇激素受体调节，涉及基因组和非基因组途径，会导致转录、翻译和表观遗传变化。此外，人类研究发现月经周期中类固醇激素的波动与海马亚区结构变化和功能连接重组有关。
然而，目前缺乏对性类固醇激素在体内如何影响细胞和电路层面加工的理解。近期多光子成像技术的进展为研究提供了新途径，本研究旨在利用该技术探究动情周期对 CA1 神经元形态和功能的影响。
结果
- 动情周期调节树突棘更新和形态：啮齿动物动情周期为 4 - 5 天，分为动情间期（diestrus）、动情前期（proestrus）、动情期（estrus）和动情后期（metestrus），其激素波动与人类月经周期相似。为准确确定动情阶段，研究人员使用阴道细胞学结合 EstrousNet 深度学习模型进行分类。
为克服传统海马成像对 CA1 区顶树突观察的限制，研究采用慢性植入玻璃显微镜，并使用 Thy1 - GFP - M 小鼠稀疏表达 GFP，以观察树突棘形态。通过对多个轴向平面成像并生成复合投影，结合滤波、二值化和自定义软件检测，对树突棘进行分类和分析。
研究发现，树突棘密度在动情周期中显著波动，动情前期增加，动情期减少，这主要影响薄型和短粗型树突棘，而蘑菇型树突棘密度相对稳定。
2. 形态学树突棘动态受动情周期阶段影响：通过纵向监测树突形态，研究发现新形成的树突棘在动情前期出现后，部分会在随后的周期中保持稳定，成为功能性突触群体的一部分。与一般树突棘群体相比，短暂存在的树突棘中薄型和丝状伪足型树突棘较多，而稳定存在的树突棘中短粗型树突棘较多，这表明薄型树突棘更容易被修剪。此外，从动情间期到动情前期，树突棘倾向于从较不稳定的亚型转变为更稳定的亚型，而从动情前期到动情期则更可能被完全修剪。
3. 体树突耦合在动情周期中波动：为研究 CA1 区树突活动是否受动情周期调节，研究人员使用表达 GCaMP6s 的转基因小鼠，并植入玻璃微棱镜以观察体树突轴的活动。小鼠在空气漂浮平台上的圆形轨道上运动，通过双光子成像记录其活动。
研究发现，动情前期体树突耦合显著增加，动情期则显著减少，且这种变化与树突距离有关，所有阶段体树突活动耦合均随距离增加而降低，但动情前期耦合更高，动情期更低。此外，反向传播动作电位（bAPs）在动情前期的传播长度常数显著高于动情期，这表明动情周期可调节 bAPs 传播，进而影响 CA1 区树突可塑性。
4. 在漂浮环境中测量的位置细胞表现出稳定反应和全局重映射：为研究动情周期对 CA1 区树突的调节是否影响位置细胞，研究人员在主动导航的头部固定动物中对大量位置细胞进行成像。使用两个具有不同视觉和触觉线索的漂浮环境，以驱动可靠的位置细胞活动和环境间的重映射。
小鼠在实验前进行 21 天的适应训练，包括头部固定和水奖励训练。实验中，通过磁跟踪系统测量小鼠位置，对钙瞬变进行提取和平滑处理。结果发现，位置细胞在不同环境中表现出稳定的位置场，且在环境变化时会发生全局重映射，回到相同环境时则恢复到原来的空间表示。
5. 位置细胞稳定性受动情周期阶段调节：研究人员进一步研究了动情周期对位置细胞稳定性和重映射的影响。虽然位置细胞的基本放电特性在动情周期中没有显著变化，但在动情期，位置细胞的逐圈稳定性显著低于其他阶段。在同一环境内（A > A′），动情前期的位置细胞稳定性显著高于动情期，而在不同环境间（A > B）的重映射差异较小。通过计算圆形距离和群体向量（PVec）相关性等指标，研究人员证实了这些结果，并发现动情前期的解码误差显著低于其他阶段，这表明动情周期对海马体的空间表示有显著影响。
讨论
本研究首次在体内证明动情周期调节海马回路功能。在突触层面，动情周期显著影响树突棘密度，部分动情前期增加的树突棘会稳定存在；在细胞层面，CA1 锥体神经元的树突活动在动情周期中发生变化，动情前期 bAPs 更多地侵入顶树突；在群体层面，空间编码在动情前期更稳定，动情期则较不稳定。
这些结果与当前关于突触可塑性在空间表示形成和稳定性中作用的理论一致，即 bAPs 可能促进位置场的稳定，且兴奋性树突输入增加与位置场稳定性相关。然而，目前尚不清楚是树突兴奋性的变化驱动了体树突耦合的改变，进而影响树突棘动态，还是其他机制在起作用，这需要进一步研究。
此外，虽然已知动情周期依赖性树突棘更新在海马体中广泛存在，但在其他脑区的影响尚不清楚。未来研究这些区域的激素调节作用，将有助于理解全身内分泌对神经可塑性的影响。
本研究也存在一些局限性。例如，使用的转基因小鼠可能标记非随机的神经元子集；小型树突棘结构（如丝状伪足）分辨率受限；功能性树突实验使用的 GCaMP6s 指标在时间精度上存在不足；研究仅为观察性，尚未揭示动情周期调节结构和功能可塑性的分子机制。未来可利用 CRISPR、短发夹 RNA（shRNA）和转基因技术进一步深入研究。
从进化角度看，动情周期对海马网络的显著影响可能与繁殖有关。动情前期 E2 水平升高，可能增强了寻找配偶的行为，而此时位置细胞稳定性增加，可能有助于动物在复杂环境中导航。但目前关于 E2 对空间记忆影响的研究结果存在冲突，未来需要进一步研究以明确动情周期对空间记忆和导航行为的影响，以及其背后的进化逻辑。
值得注意的是，动情周期常被错误地认为会导致雌性动物比雄性动物更具变异性，这导致雌性动物在研究中代表性不足。但实际上，雄性啮齿动物的行为变异性可能更大，且 E2 对雄性海马体也有重要调节作用。此外，雄性小鼠也存在激素波动，只是时间尺度较短。未来利用新技术评估血浆激素水平，可能有助于深入了解性腺激素对雄性海马体电路的影响。
总之，本研究表明自然循环的内分泌因素是空间记忆电路的强大调节因子，对海马体结构和功能有重要影响。这一结果强调了在神经科学研究中考虑激素影响的必要性，为未来研究内分泌节律、突触可塑性和认知之间的相互作用奠定了基础。
