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本文聚焦同种异体 “现货型” CAR 细胞治疗，对比自体疗法，阐述其在血液肿瘤及自身免疫疾病中的临床进展，涵盖 CAR-T、CAR-NK 等细胞类型的基因工程策略、临床设计与疗效，分析挑战并展望未来方向，为领域发展提供全面视角。
同种异体 CAR 细胞治疗的临床发展与挑战
临床应用现状与优势
同种异体 CAR 细胞治疗在癌症及自身免疫疾病中展现潜力。相较于自体 CAR 细胞疗法需从患者自身提取细胞进行改造、存在成本高、生产周期长及患者选择严格等问题，同种异体疗法使用健康供体来源的外周血单个核细胞（PBMCs）、脐带血或诱导多能干细胞（iPSCs）等，具备 “现货型” 快速治疗、批量生产降低成本、标准化质量及可扩展性等优势，更适用于广泛患者群体。
主要细胞类型与临床研究
- CAR-T 细胞治疗
- UCART19：针对 CD19+ B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），利用健康供体 PBMCs，经 TALEN 基因编辑敲除 TRAC 和 CD52 基因以减少移植物抗宿主病（GvHD）风险。临床研究显示，部分患者在输注后 28 天内达到完全缓解（CR），但存在细胞持久性有限及强化淋巴细胞清除相关并发症。
- ALLO-715：靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）用于多发性骨髓瘤（MM），采用类似 UCART19 的生产工艺，部分患者接受治疗后出现治疗反应，但也有较高比例的≥3 级不良事件。
- TyU19：用于治疗严重肌炎和系统性硬化症等自身免疫疾病，通过 CRISPR-Cas9 编辑敲除多个基因以避免免疫排斥，治疗后患者 B 细胞完全耗竭，临床症状改善且无严重不良反应。
- CAR-NK 细胞治疗
- 脐带血来源 CAR-NK 细胞：靶向 CD19 用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），安全性高，无 GvHD、细胞因子释放综合征（CRS）等严重毒性，多数患者实现完全缓解，且细胞可持续存在至少 12 个月。
- iPSC 来源 CAR-NK 细胞（FT596）：结合 CD19 CAR、高亲和力 CD16 Fc 受体及 IL-15，与利妥昔单抗联合治疗 B 细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤患者客观缓解（OR）率达 100%，大 B 细胞淋巴瘤患者 OR 率 38%，显示良好安全性和疗效。
- CAR-NKT 细胞治疗
靶向 CD19 用于复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤，经基因编辑下调 HLA 分子以逃避免疫排斥，部分患者在治疗后出现部分或完全缓解，初步显示安全性和抗肿瘤活性。
基因工程策略创新
- CAR 设计优化
- 双特异性 CAR：同时识别两种肿瘤抗原（如 CD19/CD22），减少抗原逃逸，用于白血病和淋巴瘤治疗。
- 逻辑门控 CAR：如 Tmod 系统，通过双受体机制限制 CAR 在肿瘤微环境中的激活，提高实体瘤治疗的特异性，减少脱靶毒性。
- 合成 TCR 和抗原受体（STAR）平台：整合抗体抗原识别域与 TCR 恒定区，激活内源性 CD3 信号通路，减少 CAR-T 细胞耗竭，增强持久性和抗肿瘤活性。
- 其他基因编辑技术
- 细胞因子工程：如共表达 IL-15，增强 CAR-NK 和 CAR-NKT 细胞的持久性和细胞毒性；IL-10 用于优化脐带血来源 NK 细胞功能。
- 安全开关引入：如诱导型半胱天冬酶 - 9（iC9）系统，在发生严重毒性时可诱导 CAR 细胞凋亡，提高治疗安全性。
- HLA 及 TCR 相关基因编辑：敲除 TCRαβ（TRAC）以减少 GvHD，敲除 HLA-A、HLA-B 等以降低免疫排斥，或过表达 HLA-E 增强 NK 细胞抑制配体以抵抗宿主清除。
预处理与给药方案
- 淋巴细胞清除策略
通常采用氟达拉滨（Flu）和环磷酰胺（Cy）的联合方案，部分研究加入抗 CD52 单克隆抗体（如阿仑珠单抗）以进一步清除宿主 T 和 NK 细胞，降低 GvHD 和免疫排斥风险。例如 UCART19 试验中多数患者接受含阿仑珠单抗的预处理，但需注意病毒感染风险。
- 剂量与给药方式
剂量因细胞类型和疾病而异，CAR-T 细胞剂量范围从1.1×106到480×106细胞，高剂量可能增加毒性；CAR-NK 和 CAR-NKT 细胞即使在高剂量下也显示较好安全性。部分研究探索多次给药以维持疗效，但需平衡细胞持久性与毒性风险。
临床挑战与未来方向
- 当前挑战
- GvHD 与免疫排斥：CAR-T 细胞治疗中需平衡 GvHD 抑制与移植物抗白血病（GvL）效应，基因编辑虽可降低风险，但过度编辑可能影响抗肿瘤功能；宿主对同种异体 CAR 细胞的免疫排斥可导致细胞持久性不足，需进一步优化 HLA 匹配或基因编辑策略。
- 生产与 scalability：大规模生产面临生物反应器条件优化、供体间差异及成本问题，iPSC 来源的 “通用型” 细胞虽具潜力，但需解决冻存后活性维持及标准化生产流程。
- 监管与患者可及性：需建立统一的质量控制标准，降低初始投资成本，以推动同种异体疗法的临床普及。
- 未来方向
- 联合治疗：结合化疗、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂等，增强抗肿瘤效果，如 FT596 与利妥昔单抗的联合应用已显示协同效应。
- 新型细胞类型开发：探索 CAR-NKT、CAR-γδ T 及 CAR - 黏膜相关恒定 T（MAIT）细胞等，利用其天然低 GvHD 风险及独特肿瘤靶向机制，拓展至实体瘤和自身免疫疾病。
- 个性化与精准治疗：通过患者肿瘤抗原谱分析，选择或设计特异性 CAR，甚至多 CAR 联合治疗，以应对抗原逃逸，实现更精准的抗肿瘤效应。
结论
同种异体 CAR 细胞治疗虽在疗效上尚未完全超越自体疗法，但其成本优势和 “现货型” 特性使其在可及性和治疗便捷性上具有显著潜力。通过基因工程技术优化细胞功能、提升安全性，结合新型预处理和给药策略，未来有望克服当前挑战，成为癌症和自身免疫疾病治疗的重要手段。随着基础研究与临床转化的深入，同种异体 CAR 细胞疗法或将重塑免疫治疗格局，为更多患者带来新希望。
