雌激素通过转录调控缓解硬度驱动的纤维化信号传导：探索性别差异纤维化的新机制与治疗靶点

纤维化常伴随细胞外基质（ECM）过度积累，在多种疾病中导致功能衰退且存在性别差异。研究人员开发整合机械生物学模型，探究雌激素对硬度介导的纤维化进程的调节作用。发现雌激素经 ERα 促进 Smad 降解，中断反馈回路，抑制纤维化，为相关治疗提供新靶点。

　　纤维化以细胞外基质（ECM）过度积累为特征，是众多疾病功能衰退的基础，且严重程度常存在性别差异。虽然生化途径已被广泛研究，但机械信号，尤其是 ECM 硬度，对这些差异的影响尚不清楚。在此，研究人员开发了一种整合机械生物学模型，以研究雌激素如何调节由硬度介导的纤维化进程。该模型显示，ECM 硬度通过两条关键途径激活成纤维细胞：机械敏感因子（MRTF 和 TAZ）的快速核转位，以及延迟的 TGF-β/Smad 级联反应，这两条途径均会增强 α-SMA 的表达和基质生成。此外，研究人员还发现了一种由硬度诱导的 “机械记忆” 效应，该效应通过 miR-21/Smad 反馈回路维持，即使在硬度降低后仍可持续纤维化信号传导。雌激素通过雌激素受体 α（ERα）发挥作用，通过促进 Smad 降解和中断反馈回路来对抗这一过程，从而减轻纤维化。这项研究为性别差异纤维化的机械化学调控提供了新的见解，并指出了潜在的性别特异性治疗靶点。