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这篇研究利用中国西部两个队列数据，探究高海拔暴露与衰老的关系。发现长期处于高海拔地区，生物衰老加速（通过 Klemera–Doubal 生物年龄法和 PhenoAge 法测量），还与多种衰老相关疾病有关。为高海拔地区人群健康干预提供重要依据。
引言
全球超 8160 万人常住高海拔地区（＞1500 米），近年来该地区各类活动增多。高海拔地区大气氧含量低、气压小、紫外线辐射强，会引发人体多种适应性机制变化，影响心血管、呼吸和中枢神经系统，导致不良健康后果。已有研究表明，高海拔暴露可能使成年人骨密度降低，损害老年人认知功能，但高海拔暴露与更多衰老相关变化及整体衰老的关系尚不明确。
衰老过程多因素且不可避免，会导致器官功能下降和多维衰老相关指标改变。加速衰老会增加慢性疾病和死亡风险，给医疗、经济和社会带来挑战，是全球公共卫生重点问题。生理年龄不能准确反映衰老状态，生物衰老（BA）是更好的衰老指标，可通过 Klemera–Doubal 生物年龄（KDM-BA）法和 PhenoAge 算法计算，本研究旨在用这两种方法探究高海拔暴露与衰老的关系，为高海拔地区人群衰老相关疾病防治提供依据。
方法
研究人群
本横断面研究使用中国西部两个队列数据：华西自然人群队列（WCNPCS）和华西健康与衰老趋势队列（WCHAT）。WCNPCS 于 2019 年 5 月至 2021 年 6 月构建，从四川省 4 个人口密集地区招募 18 岁及以上参与者，采用顺序整群抽样，经培训的医护人员进行面对面访谈、体检、生物采样和特殊检查。WCHAT 始于 2018 年，从中国西部多地区招募 50 岁及以上参与者，进行年度随访，包括问卷调查、体检和实验室检查 。WCNPCS 最初招募 33225 人，排除无海拔信息、KDM-BA 或 PhenoAge 数据、调整协变量缺失者；WCHAT 最初招募 7536 人，排除类似缺失信息者。所有参与者均自愿参与并签署知情同意书，研究方案获四川大学华西医院伦理委员会批准，两项研究均在中国临床试验注册中心注册，遵循流行病学观察性研究报告强化指南（STROBE）。
海拔测量
海拔数据来自航天飞机雷达地形测绘使命 4 版（Shuttle Radar Topography Mission version 4），空间分辨率为 3 角秒（约 90 米），覆盖中国，数据来源于国际农业研究磋商组织空间信息联盟（CGIAR Consortium for Spatial Information）。根据参与者居住地址匹配海拔数据，将海拔≥1500 米地区定义为高海拔地区，据此将参与者分为低海拔和高海拔组。
BA 和衰老加速测量
使用 KDM-BA 和 PhenoAge 算法测量 BA。KDM-BA 根据 1 秒用力呼气量、收缩压和某些血液化学参数（白蛋白、碱性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、C 反应蛋白、糖化血红蛋白和总胆固醇）计算；PhenoAge 由 9 种血液化学参数（白蛋白、肌酐、C 反应蛋白、葡萄糖、平均细胞体积、碱性磷酸酶、红细胞分布宽度、白细胞计数和淋巴细胞比例）得出，因 WCHAT 队列中无碱性磷酸酶数据，计算时仅用 8 种血液生物标志物 。使用 R 包 BioAge 计算 BA 值，通过计算生物年龄估计值与生理年龄的差值得到衰老加速（AA）。
协变量测量
纳入年龄、性别、体重指数（BMI）、婚姻状况、教育程度、吸烟习惯、饮酒情况、身体活动水平以及高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等共病情况作为协变量。BMI 通过体重（千克）除以身高（米）的平方计算，据此将参与者分为体重过低（BMI＜18.5）、正常体重（BMI 18.5 - 23.9）、超重（BMI 24.0 - 27.9）和肥胖（BMI＞27.9） 。通过综合问卷调查评估社会人口学特征和生活方式因素，婚姻状况分为已婚和未婚、离异或丧偶，教育程度分为小学、初中、高中、大学或研究生。吸烟定义为一生中吸烟超过 100 支，饮酒定义为过去 12 个月内每周饮酒超过 30 克，身体活动水平分为每周少于 1 次和每周 1 次或更多次。根据自我报告信息确定高血压、糖尿病或 COPD 病史，基线时收缩压≥140 mmHg 和 / 或舒张压≥90 mmHg 定义为高血压。
多维衰老相关指标评估
日常生活活动（ADL）量表包含 14 个项目，评估基本日常生活活动（BADL）和工具性日常生活活动（IADL）。BADL 涉及进食、穿衣等基本身体活动能力，IADL 涉及家务、购物等独立生活能力。使用 10 项简易便携式精神状态问卷评估认知状态，得分≥3 分表示认知功能受损，解读结果时需考虑教育程度。用 15 项老年抑郁量表测量抑郁，得分≥5 分表示抑郁；用广泛性焦虑障碍 7 项量表评估焦虑，得分≥5 分表示焦虑。通过客观测量握力评估虚弱，优势手 2 次试验最大握力≤8 个性别 - BMI 类别第 20 百分位数为标准。采用亚洲肌少症工作组推荐的诊断算法评估肌少症，包括肌肉质量、肌肉力量和身体表现 3 个部分，男性四肢骨骼肌质量（ASM）指数≤7.0 kg/m2、女性≤5.7 kg/m2表示肌肉质量低，男性握力＜28 kg、女性＜18 kg 表示握力低，步速≤0.8 m/s 表示身体表现低。根据自我报告信息确定胃肠道和肾脏疾病。
统计分析
于 2024 年 3 月至 11 月分析数据，连续变量以均值（标准差）表示，分类变量以比例表示。分别用 χ2检验（或 Fisher 精确检验）和 t 检验分析分类变量和连续变量。使用多元线性回归模型和多元逻辑回归模型研究高海拔暴露与 AA 的关系，以 β 和优势比（OR）及其 95% 置信区间（CI）表示估计值。自变量为高海拔暴露与否，因变量为 KDM-BA、PhenoAge 和 AA。依次调整协变量，包括粗模型（模型 1）和完全调整模型（模型 2，调整年龄、性别、婚姻状况、教育程度、BMI、吸烟状况、饮酒状况、高血压状况、糖尿病状况、COPD 状况和身体活动状况）。根据潜在协变量进行亚组分析，通过 Wald 检验确定交互作用 P 值。全面分析高海拔暴露与多维衰老相关指标的关系，用 R 4.3.1 和 EmpowerStats 4.1 软件进行统计分析，双侧 P＜0.05 为有统计学意义。
进行敏感性分析评估主要结果的稳健性，包括将 AA 视为分类变量（AA = 0 和 AA = 第 90 百分位数 P90 ）、比较 PhenoAge 和修改后的 PhenoAge（有无碱性磷酸酶）与死亡率风险的关系、进行倾向得分匹配、用回归残差评估 BA 加速、进行逆概率加权、对 WCHAT 队列补充调整额外协变量（种族、职业、营养状况和医疗保险）以及用限制立方样条分析非线性关联。
结果
人群特征
本研究纳入 WCNPCS 队列 9846 名参与者（女性 6730 名，占 68.35%；平均年龄 55.73 ± 11.06 岁）和 WCHAT 队列 3593 名参与者（女性 2253 名，占 62.71%；平均年龄 62.27 ± 8.40 岁）。WCNPS 队列中，8996 人生活在低海拔地区，850 人生活在高海拔地区；WCHAT 队列中，929 人生活在低海拔地区，2664 人生活在高海拔地区。两组在年龄、性别、BMI、婚姻状况、教育程度、吸烟状况、饮酒状况、身体活动状况和高血压方面存在显著差异。KDM-BA 和 PhenoAge 结果均显示，高海拔地区参与者生物年龄更大。
基线时，两个队列中参与者的 BA 与生理年龄均呈正相关，且两种 BA 测量方法也呈正相关。
高海拔暴露与生物加速衰老的关系
调整社会人口学因素、健康行为和现有慢性疾病等协变量后，高海拔暴露与生物加速衰老的关联仍具有统计学意义。在完全调整模型中，与低海拔地区相比，WCNPCS 队列高海拔地区参与者 KDM-BA 加速衰老增加 0.85 年（95% CI，0.46 - 1.23 年；P＜0.001），WCHAT 队列增加 0.71 年（95% CI，0.30 - 1.13 年；P＜0.001）。PhenoAge 结果相似且效应量更大，WCNPCS 队列 β = 2.08 年（95% CI，1.77 - 2.39 年；P＜0.001），WCHAT 队列 β = 2.23 年（95% CI，1.91 - 2.54 年；P＜0.001），表明高海拔地区居民可能经历更快的 BA。
亚组分析
根据年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况和身体活动进行亚组分析和交互作用检验。各亚组中高海拔暴露与 BA 测量指标的关联大多与主要研究结果一致。WCNPCS 队列亚组分析显示，吸烟者中高海拔暴露与 BA 的关联更大（PhenoAge，β = 2.74 年；95% CI，1.96 - 3.52 年；P＜0.001；交互作用 P = 0.02）。WCHAT 队列虽未检测到显著交互作用（交互作用 P＞0.05），但吸烟者 BA 加速迹象更明显。
高海拔暴露与多维衰老相关指标的关系
与低海拔地区相比，高海拔地区居民更易出现认知障碍（OR = 3.63；95% CI，2.65 - 4.99；P＜0.001）、抑郁（OR = 1.56；95% CI，1.25 - 1.93；P＜0.001）、焦虑（OR = 2.46；95% CI，1.89 - 3.20；P＜0.001）、胃肠道疾病（OR = 1.56；95% CI，1.09 - 2.23；P = 0.01）、虚弱（OR = 1.37；95% CI，1.16 - 1.62；P＜0.001）、肌少症（OR = 1.38；95% CI，1.05 - 1.82；P = 0.02）和低 ASM（OR = 1.37；95% CI，1.07 - 1.76；P = 0.01），这些结果与主要研究结果相符。
敏感性分析
一系列敏感性分析未改变主要研究结果，包括将 AA 视为分类变量、进行倾向得分匹配、用回归残差评估 BA 加速、进行逆概率加权、补充调整额外协变量等。PhenoAge 和修改后的 PhenoAge 呈正相关，且二者与死亡率风险的关联一致。高海拔暴露与加速衰老无显著非线性关联。
讨论
本横断面研究利用中国西部两个纵向队列数据，探究高海拔暴露与加速衰老及衰老相关变化的关系。结果表明，高海拔地区居民比低海拔地区居民更易加速衰老，这是首次大规模研究二者关联。亚组分析显示，吸烟者中这种关联更强。同时，研究还发现高海拔暴露与多种多维衰老相关指标有关，为高海拔暴露促进 AA 提供有力证据，为缓解人口衰老策略提供新见解。
高海拔环境缺氧、气压低，导致低压缺氧，可产生过多氧自由基，损伤细胞甚至导致细胞死亡，还与过早衰老有关。长期缺氧诱导细胞层面的适应性变化，由缺氧诱导因子家族调节，其中缺氧诱导因子 - 1α 失调与衰老等多种病理过程相关。此外，缺氧者循环白细胞中端粒长度缩短、细胞衰老加速，支持高海拔暴露与加速衰老的正相关关系，但具体机制仍不明确。
香烟烟雾含多种化学成分，可诱导细胞产生大量氧化应激，持续氧化应激会损害自噬通路功能，导致细胞信号紊乱和受损蛋白积累，引发加速衰老，且慢性吸烟会使端粒进行性缩短。因此，吸烟和慢性缺氧可能协同成为加速衰老和衰老相关变化的环境风险因素。
多种衰老相关变化，如端粒磨损、线粒体功能障碍和代谢物积累等，可引发认知障碍、抑郁和焦虑。虚弱在老年人群中常见，患病率随年龄增长而增加。本研究发现高海拔暴露与认知障碍、抑郁、焦虑、胃肠道疾病、肌少症和低 ASM 等多维衰老相关指标呈正相关，进一步表明高海拔暴露可加速衰老。
本研究存在局限性。虽为首次大规模研究二者关联，但因观察性设计无法明确因果关系，可能存在未考虑的混杂变量，需纵向研究进一步探究。参与者来自中国西部不同海拔地区，结果可能无法推广至中国其他地区或全球。研究仅使用两种经典衰老测量方法，未纳入更准确方法，可能存在偏差，但通过多维衰老相关指标验证了结果的稳健性。
结论
本横断面研究表明，长期处于高海拔地区可能加速 BA，促进年龄相关疾病发生。鉴于全球人口老龄化趋势，应针对高海拔地区人群实施公共卫生干预措施，如保持健康生活方式、优先选择富含抗氧化剂的饮食模式等，以减轻该地区人群的疾病负担。
