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这篇综述聚焦马达加斯加鼠疫媒介控制，分析杀虫剂控制跳蚤效果、抗药性监测及机制。发现当地跳蚤对多种杀虫剂产生抗性，影响防控。探讨现有控制方法利弊，提出改进建议，对优化鼠疫防控策略意义重大。
背景
流行病学概述
鼠疫是由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）引起的人畜共患病，主要影响啮齿动物，人类感染多为偶然。感染跳蚤叮咬是最常见的传播途径，可引发腺鼠疫，若发展为继发性肺鼠疫，还能通过呼吸道空气传播，导致原发性肺鼠疫。尽管有抗生素治疗，鼠疫在包括马达加斯加在内的一些国家仍威胁着公共卫生。
马达加斯加自 1898 年全球第三次鼠疫大流行时首次记录人类病例，就开始了与鼠疫的斗争。疫情从港口城市图阿马西纳蔓延至首都塔那那利佛，病例数在不同时期波动。腺鼠疫在当地占主导，肺鼠疫虽较少见，但在城市传播时会引发严重危机。鼠疫在农村地区流行，主要集中在海拔 800 米以上的中央高地和部分北部中高海拔地区，沿海地区曾有疫情，目前西海岸的马哈赞加仍有疫点。中央高地的人类鼠疫病例多发生在 10 月至次年 4 月的炎热雨季，马哈赞加则在 7 月至 11 月。
鼠疫媒介和宿主的生态学
全球已知有 80 多种跳蚤参与人类鼠疫传播，寄生在哺乳动物上的跳蚤种类更多。在马达加斯加，鼠疫的主要家养宿主是黑家鼠（Rattus rattus）、褐家鼠（Rattus norvegicus）和亚洲家鼩鼱（Suncus murinus），黑家鼠是农村的主要宿主，一些小型野生哺乳动物也可能在中央高地维持鼠疫传播。印鼠客蚤（Xenopsylla cheopis）和方叶栉眼蚤（Synopsyllus fonquerniei）是主要传播媒介。
印鼠客蚤常寄生在室内捕获的家鼠身上，在炎热季节数量众多，与中央高地鼠疫传播季节重合。方叶栉眼蚤多在室外啮齿动物的皮毛或洞穴中，也会感染野生小型哺乳动物，在海拔 800 米以上地区数量最多，9 - 11 月达到高峰。马达加斯加已发现 40 多种跳蚤，人类蚤（Pulex irritans）在鼠疫暴发时被发现自然感染鼠疫耶尔森菌，巴西客蚤（X. brasiliensis）也在当地出现，但其传播能力及其他跳蚤在鼠疫传播中的作用有待研究。
马达加斯加鼠疫媒介控制概述
针对传播疾病的媒介进行干预是预防大多数虫媒疾病的有效方法。在马达加斯加，化学干预常用于鼠疫防控，目的是降低跳蚤密度、切断传播链。跳蚤指数（FI）是评估感染跳蚤暴露风险的主要指标，特定跳蚤种类还可使用特定跳蚤指数（SFI），如在鼠疫流行地区，印鼠客蚤 SFI > 1 是鼠疫传播季节的风险指标。世界卫生组织（WHO）推荐在鼠疫暴发时使用杀虫剂喷粉法控制鼠蚤，将杀虫剂粉末撒在鼠洞入口和啮齿动物常出没的地方。
1947 年，马达加斯加首次引入用于鼠疫控制的残留接触杀虫剂，如滴滴涕（DDT），其广泛使用显著降低了跳蚤密度和人类鼠疫病例数。后来，除 DDT 外，六氯环己烷（HCH）、狄氏剂、马拉硫磷、溴氰菊酯和杀螟硫磷等也用于应对鼠疫疫情。随着跳蚤对杀虫剂产生抗性，卫生部门不断更换杀虫剂。目前，杀螟硫磷粉末用于室内应对鼠疫暴发。
综述目的和目标
过去几十年，鼠疫诊断、治疗和病例管理取得了显著进展，但马达加斯加的媒介控制方法自殖民时代以来变化不大。鉴于跳蚤在鼠疫传播中的重要作用，本综述旨在回顾截至 2023 年马达加斯加跳蚤媒介控制的历史，重点关注跳蚤媒介杀虫剂抗性的发展及其机制，评估现有工具和策略的有效性，并为未来研究提供方向，以改进媒介控制和杀虫剂抗性监测。
数据库提取方法
研究设计和搜索策略
通过在线科学文献数据库，使用英文和法文关键词 “杀虫剂抗性”“跳蚤”“媒介控制”“马达加斯加”“抗性机制” 进行系统文献检索，检索数据库包括 PubMed、Google Scholar 和马达加斯加巴斯德研究所档案。
研究资格
本综述纳入符合以下标准的已发表数据：地理上聚焦马达加斯加；时间截至 2023 年；涵盖已部署或实验性的媒介控制策略及其疗效评估、表型抗性监测、杀虫剂抗性机制实验、抗性流行率和地理变异，以及抗性对当前和未来鼠疫控制工作的影响；包括同行评审文章、会议论文和在线全文报告，排除鼠疫暴发期间的媒介控制报告、仅重复先前发表结果的文章，以及与主题无关或超出指定地理和时间范围的研究。
数据提取和质量评估
由两名评审员分别提取数据，如有分歧则通过讨论解决。数据录入 Microsoft Excel 电子表格，对于未在出版物中报告跳蚤数量和死亡率的实验室或现场杀虫剂试验，会联系作者获取信息。地理参考采用十进制格式，使用出版物中提供的坐标或地点名称，地图使用 QGIS 软件生成，行政边界从 GADM 下载。
媒介控制评估数据库
媒介控制研究通过比较干预前后或与对照地块的跳蚤指数（FI）值，评估杀虫剂应用对跳蚤种群的影响。本综述使用两个标准评估媒介控制干预的成功与否：一是干预能否使 FI 值与基线或对照地块相比有统计学意义的下降；二是干预能否将特定 FI 值降至 1 以下，这是应对鼠疫疫情干预的理想结果。每个媒介控制评估数据集包括第一作者、机构、出版年份、GPS 坐标、地点、媒介控制方法、治疗前跳蚤指数、治疗后各时间点跳蚤指数、媒介物种、商业杀虫剂（如适用）、活性成分、浓度、类别、配方和报告的治疗效果。
跳蚤敏感性试验数据库
敏感性试验通过控制实验室实验，测量跳蚤种群在诊断时间内对已知活性成分浓度的反应（死亡率），以确定其敏感性或抗性状态。分析中包括第一作者、出版年份、GPS 坐标、机构、测试跳蚤数量、跳蚤物种、生物测定方法、杀虫剂、浓度和类别、死亡率和敏感性状态。根据 WHO 标准，跳蚤对杀虫剂的状态分为抗性（死亡率 < 80%）、耐受（死亡率 80 - 97%）和敏感（死亡率 98 - 100%）。
鼠疫媒介控制工具箱
利用杀虫剂粉剂控制跳蚤
DDT 是最早用于跳蚤控制的化学杀虫剂，其粉剂或乳液在控制跳蚤传播疾病方面效果显著，曾是控制鼠疫的首选杀虫剂。WHO 在 1954 年的鼠疫专著中讨论了使用液体或粉剂控制鼠蚤的优缺点，认为 DDT 粉剂更实用，能附着在啮齿动物皮毛上并被带入洞穴和巢穴。但杀虫剂粉剂的功效可能受限，如应用工具不足、有毒性以及目标人群不接受等，还存在吸入农药颗粒的风险。WHO 指南列出了多种用于防治成年跳蚤和幼虫的粉剂活性成分，在马达加斯加，多种杀虫剂用于跳蚤控制，随着抗性出现不断更换活性成分，DDT、溴氰菊酯和杀螟硫磷应用广泛。
诱饵站中使用的杀虫剂粉剂
为控制室外啮齿动物跳蚤，可采用诱饵站策略，利用宿主将杀虫剂带入洞穴等难以到达的地方。在马达加斯加，这种方法进行了改进，除杀虫剂粉剂外还加入灭鼠剂，以同时控制宿主和媒介。使用慢效灭鼠剂可确保在宿主啮齿动物死亡前控制跳蚤。诱饵站无需喷洒设备和专业经验，能减少杀虫剂使用量和中毒、污染风险，但该方法快速消灭跳蚤的效果尚不清楚，作为鼠疫媒介控制手段还需进一步研究。
利用液体配方控制跳蚤
WHO 推荐杀虫剂喷粉法为鼠疫流行期间控制鼠蚤的主要方法，但在马达加斯加也有使用液体配方的记录。为减缓杀虫剂抗性发展和提高治疗效果，人们测试了不同配方的新产品。液体配方在疟疾媒介控制中广泛应用，在鼠疫和疟疾流行区重叠的地方，有成功使用不同杀虫剂配方同时控制两种疾病媒介的报道，但每种配方对昆虫目标的具体影响尚未充分评估。在乌干达西尼罗河地区，室内残留喷洒用于控制跳蚤，但作为预防措施面临挑战，局部应用液体杀虫剂取得了有前景的结果。在刚果民主共和国，社区选择 “Ant Killer” 产品应对腺鼠疫暴发，表明社区参与在选择杀虫剂方面的重要性。
内吸性杀虫剂
内吸性杀虫剂在被宿主血液吸收后对跳蚤特别有效，对环境风险小，在紧急情况下更易于管理，无需特殊设备。尽管内吸性杀虫剂广泛用于控制宠物和野生啮齿动物上的跳蚤，但在控制家栖啮齿动物跳蚤方面应用较少。在乌干达进行的吡虫啉现场试验遇到了操作挑战，而在马达加斯加进行的氟虫腈试点研究取得了有前景的结果。在其他地区，含有内吸性杀虫剂的商业配方已被证明有效，但在马达加斯加的鼠疫生态系统中，需考虑啮齿动物和人类行为，进行精心规划的现场试验，评估其作为媒介控制方法的可行性。
马达加斯加鼠疫媒介控制研究
评估现实环境中的鼠疫媒介控制方法
鼠疫媒介和宿主的种群动态受多种因素影响，如气候变化、城市化、公共卫生政策变化和杀虫剂抗性发展，这些因素会影响疾病传播模式。杀虫剂抗性的出现令人担忧，可能削弱基于杀虫剂的媒介控制干预效果。通过现场试验确定这些干预措施的操作效果是研究重点，旨在评估不同杀虫剂配方、应用方法和综合媒介与宿主管理方法的有效性，以确定管理鼠疫媒介和减少疾病传播的最有效和可持续的方法。马达加斯加巴斯德研究所（IPM）开展了多项研究，探索不同方法对跳蚤种群的影响，包括室内残留喷洒、粉剂喷撒和诱饵站使用。
直接测量媒介控制效果
确定鼠疫媒介控制在现实中的效果具有挑战性，主要是因为在疫情暴发前难以获得跳蚤指数、感染率和敏感性状态。评估杀虫剂治疗效果需要进行现场试验和试点研究。20 世纪 50 年代，塔那那利佛使用 DDT 强化治疗后，鼠蚤指数和人类鼠疫病例数大幅下降，但这可能是多种措施共同作用的结果，如卫生措施、抗生素治疗和疫苗接种。在马达加斯加一个鼠疫流行村庄进行的全年生态调查是直接测量媒介控制效果的特殊案例。1958 - 1959 年，研究人员定期在村庄内捕获啮齿动物并收集跳蚤，在 1958 年 11 月进行常规鼠疫媒介控制治疗后，室内和室外啮齿动物的跳蚤指数显著下降，并在治疗后半年多时间内保持在 1 以下，证明了媒介控制的有效性。
利用现场试验评估现行媒介控制策略的有效性
为评估现行媒介控制策略的有效性，研究人员进行了三项独立的现场试验，测试当时常规用于媒介控制的杀虫剂溴氰菊酯和杀螟硫磷。试验通过比较治疗前后的跳蚤指数来评估每种杀虫剂治疗的效果，旨在测试标准方法对新产品或应用方法的效果，探索替代解决方案。第一项研究表明溴氰菊酯在 7 天后未能显著降低跳蚤指数，可能与跳蚤种群抗性有关；第二项研究测试了新配方的二嗪农与溴氰菊酯粉末的效果，发现两者疗效相似，但未评估鼠疫出现时所需的即时效果；第三项研究中杀螟硫磷粉末在治疗 2 天后显著降低跳蚤指数至 1 以下，但缺乏持久性信息。这些研究为马达加斯加现行媒介控制政策提供了支持，但仍需进一步研究可持续预防人类病例的方法。
诱饵站控制跳蚤和啮齿动物的现场试验：结果与未来方向
首次使用 “bo?te de Kartman” 诱饵站的试点研究在持续使用 1 个月后，取得了满意的诱饵消耗率和降低处理区域啮齿动物种群数量的效果，但该研究设计无法准确监测即时跳蚤消除情况，这在鼠疫流行期间至关重要。2019 年的另一项研究评估了类似诱饵站在短时间内降低跳蚤指数的能力，发现仅使用杀虫剂粉剂的诱饵站在部署 2 天后，与处理前和未处理对照村庄相比，跳蚤指数未显著下降，增加诱饵站数量也未提高效果。不过，当诱饵站与灭鼠剂和其他宿主控制方法结合时，作为预防措施显示出降低风险指标值和减少鼠疫发病率的潜力，但在啮齿动物死亡前诱饵站消灭跳蚤的效果仍需进一步研究。
监测杀虫剂抗性状况
跳蚤生物测定协议
在 1960 年前，关于鼠蚤对杀虫剂抗性的记录较少，也缺乏测量跳蚤对杀虫剂敏感性的标准方法。1960 年 WHO 提出的临时方法受印度研究人员方法的启发，使用为疟疾媒介设计的杀虫剂处理纸，剪成适合试管的条状。1960 - 1970 年，杀虫剂纸条的形状发生了变化。WHO 跳蚤生物测定通过让跳蚤接触一系列杀虫剂浓度，记录导致 50% 和 90% 死亡率的致死浓度（LC 或致死剂量，LD），推荐暴露时间为 1 小时，随后有 24 小时的观察时间，通过对数 - 概率单位法确定 LC（或 LD）。如果在较高浓度下死亡率较低，则建议进行 24 小时暴露且不观察观察时间。确定敏感种群的剂量 - 死亡率曲线后，在单一诊断浓度下进行抗性监测，后来诊断浓度变为最低能始终导致 100% 死亡率浓度的两倍。跳蚤接触单一诊断剂量的生物测定标准参照按蚊（Anopheles sp.）接触 DDT 的生物测定标准，死亡率高于 98% 表示对测试杀虫剂敏感，80 - 98% 需进一步确认抗性（后归类为 “耐受”），低于 80% 则表示测试跳蚤种群具有抗性，该标准受非生物和生物因素影响，需要标准实验室条件和均匀种群。
1976 年，WHO 杀虫剂专家委员会建议研究跳蚤的特定诊断剂量，WHO 报告中公布了多种杀虫剂的临时诊断剂量，暴露时间较长。在马达加斯加，为确定溴氰菊酯的诊断暴露时间进行了基线研究，使用 WHO 提供的 0.025% 溴氰菊酯处理纸，对实验室饲养的印鼠客蚤和方叶栉眼蚤进行试验，确定了 8 小时的诊断时间，成为所有拟除虫菊酯的标准诊断时间。但对于其他杀虫剂，如 DDT、狄氏剂、马拉硫磷和残杀威，确定诊断暴露时间的试验结果不确定。
当前跳蚤生物测定协议的描述
由于跳蚤是体外寄生虫，首先需使用 Sherman 陷阱或 wire - mesh BTS 陷阱捕获啮齿动物宿主以收集跳蚤，捕获的啮齿动物会被人道安乐死。通过刷皮毛和使用自制跳蚤真空吸尘器收集跳蚤，将其活养并运输到实验室，在昆虫饲养室饲养后对后代进行生物测定。从饲养罐中随机收集成年跳蚤，分成每组 10 只的小组，放入含有一条杀虫剂处理纸（1.5cm×6cm）的 18cm 长玻璃试管中，处理纸由 WHO 推荐和批准的剂量，在控制温度（25 ± 2°C）和相对湿度（80 ± 5%）的房间内进行测试。每组测试使用 6 组 10 只成年跳蚤，4 组接触杀虫剂处理纸，2 组接触仅含油和丙酮混合物的纸作为对照。在诊断暴露时间内定期计数死亡或麻痹的跳蚤，暴露后更换为干净滤纸，继续在相同条件下饲养 24 小时，记录最终跳蚤死亡率，根据 WHO 标准解释结果。
敏感性生物测定后的数据分析
在马达加斯加，使用不同方法评估跳蚤对杀虫剂的敏感性。分析聚焦于 1998 - 2022 年发表的 6 篇方法可比的科学论文中的生物测定数据，这些论文报告了预定浓度和诊断时间的杀虫剂测试，根据死亡率和 WHO 阈值解释敏感性状态。所有跳蚤敏感性测试均遵循 WHO 跳蚤杀虫剂涂纸测试标准，数据库包括对主要鼠疫媒介印鼠客蚤进行的 262 次独立杀虫剂敏感性测试，使用了来自 57 个地点（57 个种群）的 11,666 只印鼠客蚤来确定表型抗性状态。
活性成分
测试了属于主要杀虫剂类别的 13 种活性成分。合成拟除虫菊酯是测试最多的杀虫剂，占所有测试报告的 55.7%，包括溴氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氰菊酯、醚菊酯、氯菊酯和氟氯氰菊酯 6 种活性成分；有机磷类有杀螟硫磷、马拉硫磷和甲基嘧啶磷 3 种活性成分，占生物测定的 16.4%；氨基甲酸酯类以恶虫威和残杀威为代表，占 14.5%；有机氯类的 DDT 和狄氏剂占数据集的 13.4%。溴氰菊酯测试次数最多，其次是杀螟硫磷和氯菊酯。随着时间推移，生物测定协议中活性成分浓度发生变化，如溴氰菊酯的浓度从最初的 0.025% 在 2014 年后提高到 0.05%，较高的杀虫剂浓度往往伴随着较低的死亡率，可能表明这些活性成分出现了抗性。
空间分布
记录了马达加斯加 23 个地区 57 个地点的杀虫剂敏感性数据。57 个种群中，49 个对四个杀虫剂家族中的至少一种杀虫剂表现出抗性。大多数表型测试在马达加斯加中央高地和沿海城市马哈赞加的跳蚤种群中进行，这些地区在 20 世纪 90 年代有人类鼠疫病例报告。跳蚤采样通常在人类鼠疫
