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这篇前瞻性队列研究评估了低剂量地塞米松预防 / 治疗支气管肺发育不良（BPD）对早产儿校正胎龄足月时 MRI 脑区体积和神经发育结局的影响。发现其与更大的小脑和皮质下灰质体积及更好的运动评分相关，或有神经保护作用。
引言
极早产儿（VPT，孕周＜32 周）因支气管肺发育不良（BPD）面临高死亡风险或神经发育障碍 。BPD 发病率稳定或上升，这可能与 VPT 婴儿存活率提高但缺乏有效疗法有关。产后皮质类固醇（PNCs）用于预防 / 治疗 BPD，但因其对发育中大脑可能产生不良影响存在争议 。高剂量、出生后第一周内使用或用于低风险婴儿时，PNCs 会增加脑瘫 / 死亡风险 。
地塞米松随机试验（DART）表明，出生一周后给依赖呼吸机的 VPT / 极低出生体重婴儿使用低剂量地塞米松，可缩短插管时间，且不增加短期并发症或 2 岁校正年龄时的神经发育障碍 / 死亡风险 。荟萃分析显示，给 BPD / 死亡风险高（基线风险≥50%）且出生一周后开始使用 PNCs 的婴儿，在治疗 BPD 方面有净益处，还能降低脑瘫 / 死亡风险 。但多数 PNC 研究规模小，缺乏学龄期神经发育随访或短期神经结构测量，无法明确其利弊 。
此前研究发现，按 DART 方案使用产后地塞米松治疗严重 BPD，可降低 T2 加权 MRI 上弥漫性白质异常（DWMA）风险，DWMA 是不良神经发育结局的预测指标 。但该研究未探讨地塞米松对其他早期脑损伤 / 成熟及神经发育结局指标的影响。脑区体积对 PNC 敏感且与神经发育结局直接相关 ，之前研究显示，BPD 高风险且接受 PNC 治疗的婴儿小脑和皮质下灰质体积减小 。本研究旨在评估低剂量地塞米松治疗 BPD 对早产儿校正胎龄足月（TEA）时脑体积和 2 岁校正年龄时运动结局的影响，采用倾向评分法减少选择偏倚，假设使用低剂量地塞米松与改善脑区体积有关。
方法
研究设计
前瞻性纳入 2016 年 9 月至 2019 年 11 月来自 5 个 III/IV 级新生儿重症监护病房（NICUs）的 392 例孕周≤32 周的早产儿，作为辛辛那提婴儿神经发育早期预测研究（CINEPS）的一部分。这些 NICUs 包括辛辛那提儿童医院医疗中心（CCHMC）等。排除有影响脑、脊柱或心脏的染色体 / 先天性异常的婴儿。
数据采集
所有 MRI 数据在 CCHMC 收集。婴儿在自然睡眠时，用 3T 飞利浦 Ingenia 扫描仪和 32 通道头线圈进行结构 MRI 扫描，扫描在孕龄 39 - 44 周完成。扫描前 30 分钟喂奶，给婴儿戴硅胶耳塞降低扫描仪噪音，用毯子和真空固定装置包裹。T2 加权 MRI 采集参数包括回波时间 166ms、重复时间 18567ms、体素尺寸 1.0×1.0×1.0mm3、翻转角 90°、扫描时间 3 分 43 秒 。
前瞻性收集 50 多个产前、产时和新生儿临床因素。BPD 根据孕龄 36 周时的呼吸支持类型定义，在室内空气下呼吸的婴儿无 BPD，其余婴儿 BPD 严重程度分为：鼻导管吸氧＜2L/min 为 1 级，鼻导管吸氧＞2L/min 或无创正压通气为 2 级，机械通气为 3 级 。41 例婴儿按 DART 方案用地塞米松治疗，未使用其他给药方案。
由经过培训的评估人员用贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley-III）标准化测试评估婴儿运动能力。Bayley-III 运动综合量表平均分（标准差）为 100（15），范围 40 - 160 分，分数越高运动功能越好。队列在 22 - 26 个月校正年龄时接受 Bayley-III 测试，同时获取认知和语言子量表分数。
MRI 数据处理
用发育中的人类连接组项目（dHCP）流程处理 T2 加权 MRI 数据，获取全局和区域脑体积。dHCP 可自动分割皮质和皮质下组织，并根据 Gousias 新生儿图谱估计 50 个区域的体积。流程包括对 T2 加权图像进行偏差校正和脑提取，用 Draw EM 算法将脑图像分割为脑脊液、白质、皮质和皮质下灰质等组织类型，生成白质和软脑膜表面以估计皮质厚度，同时通过表面膨胀和球形投影计算其他皮质几何 / 成熟度指标 。处理后，目视检查分割扫描，排除组织识别错误、分割不当或有伪影的扫描，无法处理的严重脑损伤和极端脑室扩大的受试者也被排除。将每个区域脑体积除以总脑体积以校正婴儿头围差异，主要关注的结果是皮质下灰质（左右合并）和小脑的相对体积 ，还从流程中获取皮质表面积这一次要结果 。
倾向评分和统计分析
本研究中婴儿未随机分配接受地塞米松治疗，为减少选择偏倚并明确地塞米松对研究结果的独立影响，采用倾向评分法，根据基线人口统计学和临床因素平衡治疗组和未治疗组 。每个婴儿的倾向评分由以地塞米松为因变量、基线特征为解释变量的逻辑回归预测的治疗概率确定 。
按照 Olmos 和 Govindasamy 的步骤实施倾向评分 。通过迭代过程优化生成倾向评分的变量，确保倾向评分加权后治疗组和未治疗组间的协变量 / 混杂因素差异最小。线性回归分析中，用计算出的倾向评分作为权重确定地塞米松对脑体积的独立影响 。除已知混杂因素外，多变量线性回归还纳入未平衡的基线变量。
用 Shapiro-Wilk 检验评估数据正态性，用 Mann-Whitney 秩和检验或 χ2检验比较地塞米松治疗组和未治疗组的基线变量，双侧 p 值＜0.05 为有统计学意义。因本研究为初步研究且只有两个主要关注结果，未进行多重比较校正 。还研究了两个次要结果：TEA 时 MRI 上的皮质表面积和 Bayley-III 运动综合评分 。所有统计分析在 R 软件中进行，使用 gbm、psych、rms 和 MatchIt 等包进行回归建模和因果推断 。
结果
人口统计学
392 例婴儿中，41 例在孕龄 32 - 40 周因 BPD 接受地塞米松治疗，其中男性 21 例，平均（标准差）孕周 25.5（1.6）周，出生体重 800（229）g 。33 例（80.5%）接受地塞米松治疗的早产儿发展为严重 BPD 。所有 41 例婴儿均患 BPD，出生一周后按 DART 方案接受低累积剂量地塞米松治疗（10 天内口服 / 注射总量 0.89mg/kg） 。9 例婴儿接受第二疗程 DART 治疗，1 例接受三个疗程。未治疗组 35.3% 的婴儿患 BPD，治疗组则为 100%。
倾向评分模型
用预先选定的人口统计学和临床因素（如孕周、出生体重等）计算倾向评分 。倾向评分加权后，孕周、出生体重等变量在治疗组和未治疗组间仍有显著差异，这些变量被纳入最终回归以控制残留不平衡 。
对皮质下灰质和小脑体积这两个主要结果进行倾向评分加权线性回归分析，自变量包括地塞米松、孕周等 。对皮质表面积（次要结果）的回归分析使用相同自变量 。以 Bayley-III 运动评分作为另一个次要结果的加权回归中，纳入更多自变量 。
结果
队列中，小脑和皮质下灰质的平均（标准差）相对总脑体积分别为 7.4%（0.8%）和 7.4%（0.4%） 。多变量线性回归分析显示，控制混杂因素后，地塞米松与更大的小脑体积（差异 = 0.510；p=0.021）和皮质下灰质体积（差异 = 0.138；p=0.030）显著相关 。
Bayley-III 运动综合评分在未校正分析中，地塞米松治疗组显著低于未治疗组 。但校正分析显示，地塞米松治疗与 Bayley-III 运动综合评分显著正相关（差异 = 5.220；p=0.020） 。多变量加权线性回归中，地塞米松治疗与皮质表面积无关（差异 = 1390mm2；p=0.309） 。此外，相关回归分析还展示了地塞米松与总脑体积、Bayley-III 整体认知和语言分数的关系 。
讨论
本研究发现，出生一周后开始的平均 10 天低剂量地塞米松疗程，与婴儿队列中增加的小脑和皮质下灰质体积独立相关 。低剂量地塞米松对小脑和皮质下灰质体积的影响，与严重 BPD 的发展效果相反，且与孕周增加的影响有可比性 。同时，地塞米松与 2 岁校正年龄时 Bayley-III 运动评分呈正相关，但与 TEA 时的皮质表面积无关 。
这表明按 DART 方案使用地塞米松不会产生不良宏观结构影响，对小脑和皮质下灰质可能有神经保护作用。小脑和皮质下灰质结构在早产期快速生长，且富含糖皮质激素受体，可能易受 PNC 影响 。TEA 时较小的小脑和皮质下灰质体积与 VPT 婴儿较差的运动结局相关 。此前研究发现，接受 PNC 治疗的婴儿脑体积减小 ，但本研究样本量更大、遵循 DART 方案且用倾向评分法减少混杂和偏倚，这可能是结果不同的原因 。
BPD 会延迟脑成熟，与高危婴儿的白质信号异常和皮质成熟改变有关 。本研究组之前发现，按 DART 方案使用产后地塞米松可降低 DWMA 风险 。本研究进一步发现地塞米松与 2 岁校正年龄时的运动发育呈正相关，这很重要，因为许多使用地塞米松预防 / 治疗 BPD 的随机对照试验缺乏长期随访或样本量较小 。其他研究中，PNC 累积剂量与不良神经发育结局相关，但未控制 BPD 等混杂因素，这可能是与本研究结果不同的原因 。
临床医生因担心 PNC 增加脑瘫和认知 / 语言障碍风险而不愿使用，导致 BPD 发病率上升或稳定 。但 BPD 本身也是神经发育障碍的重要风险因素，需要平衡这种担忧 。目前多数临床医生使用低剂量（＜2mg/kg）、较晚开始（15 - 27 天）的地塞米松 。本研究中婴儿接受的中度早期（≥7 天）地塞米松治疗，不会引起长期神经发育危害，还可能降低 BPD、死亡和拔管失败率 。这可能是因为出生一周后更易识别 BPD 高风险婴儿 。荟萃回归显示，BPD 基线风险≥50% 的婴儿使用地塞米松可能降低脑瘫或死亡风险 。本研究纳入的婴儿 BPD 风险极高，80% 接受地塞米松治疗的婴儿发展为严重 BPD 。虽然本研究遵循 DART 方案，但婴儿常接受多个 PNC 疗程，高剂量（＞4mg/kg）地塞米松也可能降低神经发育障碍风险 ，不过仍需更多研究确认低剂量地塞米松对长期神经发育的改善作用 。
本研究的优势在于客观评估脑体积并校正与脑和运动异常相关的已知预测因素 。使用倾向评分法减少残留混杂和选择偏倚，但因治疗组和未治疗组倾向评分重叠不足，无法进行 1:1 匹配，通过在最终回归模型中纳入不平衡变量解决 。本研究的局限是未报告认知或行为结局，因为 2 岁校正年龄时无法可靠评估，目前该队列的学龄期随访正在进行中。
结论
总之，本研究表明，在早产儿队列中，用于预防 / 治疗 BPD 的地塞米松与 TEA 时更大的小脑和皮质下灰质体积以及 2 岁时更好的运动发育相关 。鉴于缺乏促进拔管的替代疗法，本研究强调出生一周后考虑使用地塞米松，对降低高危婴儿 BPD 相关不良神经发育后遗症风险的重要性。
致谢
感谢辛辛那提婴儿神经发育早期预测研究（CINEPS）的研究者们，包括首席研究员 Nehal A Parikh 等众多人员 。
