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为解决固有手性杯 [4] 芳烃合成受限问题，研究人员开展了手性 N - 杂环卡宾（NHCs）催化前手性二醛基杯 [4] 芳烃去对称化的研究。结果获得结构独特的产物，明确了反应机理。该研究为合成固有手性杯 [4] 芳烃提供新方法，意义重大。
在化学的奇妙世界里，杯 [4] 芳烃是一类备受瞩目的分子。它具有独特的三维弯曲结构，就像一个精心打造的微观容器，展现出固有手性（inherent chirality） ，在合成化学、药物研发、材料科学等众多领域都有着巨大的应用潜力。比如，它能作为神奇的 “分子钥匙”，精准识别特定分子；还能化身药物运输的 “微型飞船”，将药物精准送达体内的指定位置。然而，长期以来，科学家们在获取这种神奇分子时遇到了重重困难。传统的合成方法十分有限，大多依赖于通过手性高效液相色谱（HPLC）分离外消旋混合物，或者借助手性助剂（chiral auxiliaries）形成非对映异构体中间体来进行化学拆分，但这些方法效率较低，得到的对映纯产物（enantiopure products） 最大产率仅有 50%，这极大地限制了杯 [4] 芳烃的广泛应用和深入研究，就像给前进的道路设置了一道难以跨越的屏障。
为了突破这一困境，来自捷克共和国查尔斯大学（Charles University）的研究人员 Vojtěch Do?ekal、Ladislav Ló?ka、Adam Kur?ina、Ivana Císa?ová 和 Jan Vesely 勇敢地踏上了探索之旅。他们聚焦于如何开发一种更高效、更简便的合成方法，致力于打破杯 [4] 芳烃合成的瓶颈。经过不懈努力，他们取得了令人瞩目的成果。研究表明，通过手性 N - 杂环卡宾（NHCs）催化前手性二醛基杯 [4] 芳烃的去对称化反应（desymmetrisation），能够成功合成具有独特结构的固有手性杯 [4] 芳烃。这一发现为杯 [4] 芳烃的合成开辟了新的道路，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为相关领域的发展带来了新的希望。相关研究成果发表在《Nature Communications》杂志上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是实验条件优化技术，通过不断改变 NHC 前体、溶剂、氧化剂、碱等反应条件，筛选出最佳反应参数；其次是底物拓展技术，对不同取代的二醛基杯 [4] 芳烃和萘酚等底物进行反应，探究反应的适用范围；此外，还利用了实验与理论计算结合的技术，通过氘代实验、动力学同位素效应（KIE）研究以及密度泛函理论（DFT）计算，深入探索反应机理和立体控制的起源。
模型反应的优化
研究人员以甲醇为起始底物尝试对前手性二醛基杯 [4] 芳烃 1a 进行酯化反应，结果得到的是固有手性单酯和非手性二酯的混合物，且缺乏对映体控制（59:41 er）。随后，他们尝试了多种醇底物，发现 2 - 萘酚能促进产物分离，以 58% 的产率得到酯 3a，但光学纯度较低（52:48 er）。进一步优化反应条件时，研究人员测试了多种 NHC 前体、溶剂、氧化剂和碱等。结果发现，具有空间位阻的 NHC 前体并不能有效提高立体控制效果，而双功能 NHCs（pre-C3,4）结合 NHC 部分和氢键供体（硫）脲功能，能使相应的酯 3a 以良好的产率和优异的光学纯度（98:2 er）分离出来。经过进一步优化，降低催化剂前体用量至 10 mol%，增加碱负载量至 200 mol%，最终产物以 84% 的高产率和 97.5:2.5 er 的高对映体过量得到。
反应范围
优化反应条件后，研究人员考察了去对称化反应的范围。使用手性催化剂的对映体形式（ent-pre-C3），反应能以 80% 的产率得到对映体产物（ent-3a），且对映体纯度高达 98.5:1.5 er。研究不同烷基取代对二醛基杯 [4] 芳烃下环的影响时发现，各种烷基链取代对反应耐受性良好，如四乙基衍生物能以 73% 的产率得到目标产物 3b，对映体纯度为 97:3 er。探索不同取代萘酚的反应范围时，发现带有供电子基团（EDGs）的萘酚反应时间略短，但产率（56 - 84%）和立体化学结果（96:4 - 99:1 er）无显著差异。当分离主产物 3 遇到困难时，通过硼氢化钠还原反应混合物可得到纯醇 5。此外，研究人员还尝试了其他酚类底物，发现酚的去对称化反应能得到高对映纯度的产物，如产物 6a 的对映体纯度高达 99.5:0.5 er。带有不同取代基的酚也能以较高产率得到相应产物，并保持良好的对映体控制。对于结构多样的天然和生物活性分子衍生的醇，该方法也能在较高产率下得到高对映纯度的酯，但邻位有大体积取代基的酚除外。
反应机理
研究人员通过实验观察和 DFT 计算相结合的方式探究反应机理和立体控制的起源。他们提出了一种可能的催化途径：首先，碱使相应的唑盐（pre-C3）去质子化形成卡宾 I，卡宾 I 亲核进攻醛羰基碳，生成四面体中间体 II，该中间体通过与卡宾的硫脲单元形成氢键非共价稳定。接着，发生 1,2-C 到 O 的质子转移，生成 Breslow 中间体 III。在氧化剂（DQ）存在下，Breslow 中间体 III 被不可逆氧化为酰基唑中间体 IV，IV 与醇 2（或醇盐）发生酰基取代反应，最终再生卡宾回到催化循环，生成酯 3 或 6。研究人员重点研究 Breslow 中间体 III 的形成，通过氘代实验和动力学同位素效应研究发现，1,2-C 到 O 的质子转移步骤（step B）很可能是产物决定步骤。DFT 计算表明，催化剂最稳定的构象是硫脲单元的顺反构象，且卡宾的亲核进攻步骤（process A）是对映体区分步骤，但该步骤能量偏好较小且能垒较低，表明卡宾的初始亲核进攻是可逆的。此外，实验还证实去对称化决定了立体控制。
手性产物的合成应用
为评估去对称化方法的实用性和手性产物 3a 的合成效用，研究人员进行了 1a 的克级反应，以 79% 的产率得到固有手性产物 3a，且立体化学结果优异（99:1 er）。通过对醛基和酯基的修饰，进行了多种后功能化反应，如 Wittig 烯化反应、NHC 介导的氧化酯化反应、硼氢化钠还原反应、Pinnick 氧化反应等，都能以较高产率得到相应产物，并保持光学纯度。研究人员还利用固有手性杯 [4] 芳烃合成子开发了一种有机催化剂，将杯 [4] 芳烃的固有手性与中心手性催化剂结合，增强了其在水中促进反应的性能。此外，手性羧酸 12 作为关键手性合成子，在合成手性溶剂化剂等方面也展现了该方法在 chiral recognition 研究中的潜力。
总的来说，这项研究开发了一种通过氧化 NHC 催化合成固有手性杯 [4] 芳烃衍生物的方法。该方法操作简单、高效，对官能团耐受性良好，实现了克级去对称化反应，得到的合成子具有重要的应用价值。实验和理论计算相结合，深入揭示了反应机理和立体控制的起源，为进一步研究提供了坚实的基础。这一成果不仅为固有手性杯 [4] 芳烃的合成提供了新策略，也为不对称分子识别和催化领域开辟了新的研究方向，有望推动相关领域取得更多突破和创新。
