转移性卵巢癌中胶原纤维密度升高通过增强肌动蛋白聚合促进肿瘤细胞黏附

本研究针对高分级浆液性卵巢癌（HGSOC）转移过程中胶原纤维结构变化如何影响肿瘤细胞黏附这一关键问题，通过构建凝胶化明胶（gelMA）互穿网络模型，结合多组学分析技术，首次揭示转移性大网膜中胶原I型纤维密度、排列及宽度的增加通过促进肌动蛋白（actin）聚合增强肿瘤细胞黏附强度，而非依赖胶原特异性肽GFOGER。该发现为理解HGSOC转移机制提供了新视角，并为靶向基质微环境的治疗策略奠定理论基础。论文发表于《Acta Biomaterialia》。

　　

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其高分级浆液性亚型（HGSOC）占病例的75%，且80%患者会出现大网膜转移。不同于多数实体瘤通过血管转移的机制，HGSOC主要通过腹膜播散，而肿瘤细胞在远端部位的黏附成为转移的关键第一步。尽管已知大网膜微环境中胶原I型（COL1A1）表达上调与患者不良预后相关，但纤维结构变化如何影响转移仍不清楚。美国威斯康星大学的研究团队通过分析临床样本发现，HGSOC患者大网膜中胶原纤维呈现密度增加、排列有序和直径增大的特征。为解析其机制，研究人员创新性地采用凝胶化明胶（methacrylated gelatin, gelMA）互穿网络模型，在保持基质刚度和总蛋白浓度恒定的条件下调控纤维密度，结合电纺聚己内酯（PCL）纤维、肽段功能化基底等正交实验系统，揭示了纤维物理结构而非化学信号主导的黏附增强机制。

关键技术包括：1）基于患者大网膜样本（n=12例III/IV期HGSOC）的偏振光显微镜（PSR）纤维形态定量；2）构建含梯度胶原纤维密度的gelMA互穿网络水凝胶；3）通过抑制肌球蛋白II（myosin II）和肌动蛋白（actin）聚合的药理学实验解析力学信号通路；4）原子力显微镜（AFM）定量黏附力。

胶原纤维密度在HGSOC中升高
对健康与HGSOC大网膜的对比显示，转移灶胶原纤维密度增加3.2倍，纤维宽度从1.4±0.3μm增至2.1±0.4μm，且呈现显著平行排列。这种结构变化与患者腹水中肿瘤细胞团比例升高呈正相关，提示纤维重构可能促进细胞团锚定。

纤维密度促进肿瘤细胞黏附
在gelMA/coll模型中，胶原纤维密度从0.5mg/mL增至4mg/mL时，OV90细胞黏附率提升2.7倍。值得注意的是，添加胶原特征性三螺旋肽段GFOGER或RGD肽均未显著改变黏附效果，而电纺PCL纤维的3D结构使黏附力较平面基底提高3.1倍，证实物理拓扑线索的主导作用。

肌动蛋白动力学介导黏附增强
细胞在纤维化凝胶中表现出更活跃的肌动蛋白聚合，局灶黏着斑（focal adhesion）面积扩大1.8倍。使用细胞松弛素D抑制肌动蛋白聚合后，纤维诱导的黏附增强效应完全消失，而抑制肌球蛋白II活性则无显著影响，表明纤维结构通过激活Arp2/3复合体依赖的肌动蛋白成核作用促进黏附。

结论与意义
该研究首次阐明转移灶胶原纤维的物理重构通过激活肌动蛋白聚合机械信号通路，为HGSOC细胞提供"锚定热点"。这一发现突破了传统聚焦于胶原化学修饰的研究范式，为开发靶向基质拓扑结构的抗转移策略（如纤维结构破坏剂）提供新思路。由于大网膜是多种腹腔肿瘤的常见转移靶器官，该机制可能具有更广泛的病理意义。研究建立的gelMA/coll模型也为模拟复杂基质微环境提供了可推广的技术平台。