褐藻甾醇通过抑制NF-κB和p38/Erk MAPK通路发挥抗动脉粥样硬化作用

本研究针对动脉粥样硬化（AS）这一全球性心血管疾病难题，通过体内（apoE?/?小鼠）和体外（ox-LDL诱导的HUVECs）模型，首次系统阐明褐藻甾醇（Fucosterol）通过调控NF-κB/p38/Erk MAPK信号通路，显著改善脂质代谢、抑制炎症反应和氧化应激，为天然产物防治AS提供了新靶点和实验依据。

　　

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）作为心血管疾病的"头号杀手"，其发病机制复杂且缺乏特效疗法。当前临床治疗主要依赖他汀类药物，但存在肝毒性、耐药性等局限。更棘手的是，AS的核心病理特征——血管壁慢性炎症和脂质沉积，涉及NF-κB、MAPK等关键信号通路的异常激活，这些分子机制尚未完全阐明。在此背景下，源自褐藻的天然甾醇化合物Fucosterol因其潜在的抗炎、抗氧化特性进入研究视野。先前研究发现它能改善糖尿病和骨质疏松，但其对AS的作用机制仍是未解之谜。

为解决这一科学问题，荆楚理工学院附属中心医院的研究团队在《Atherosclerosis Plus》发表了一项突破性研究。他们采用高脂饮食（HFD）喂养的apoE^?/?（载脂蛋白E敲除）小鼠模型，模拟人类AS病理进程，同时建立ox-LDL（氧化低密度脂蛋白）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤模型。通过组织染色、分子生物学和信号通路分析等技术，首次揭示Fucosterol通过双重抑制NF-κB和p38/Erk MAPK通路，显著减轻AS斑块形成，为天然药物研发开辟了新方向。

关键技术方法包括：

1. 动物实验：采用HFD喂养apoE^?/?小鼠12周，通过灌胃给予100 mg/kg/day Fucosterol
2. 组织学分析：H&E和油红O染色评估主动脉斑块面积和脂质沉积
3. 分子检测：ELISA检测血清PCSK9、ANGPTL3水平；RT-qPCR/Western blot分析炎症因子（TNF-α、IL-6等）和通路蛋白（NF-κB p65、p-p38等）
4. 细胞实验：ox-LDL诱导HUVECs损伤模型，CCK-8和流式细胞术检测细胞活力和凋亡

研究结果

Fucosterol减轻apoE^?/?小鼠AS病变
H&E染色显示，Fucosterol组主动脉斑块面积减少51.3%（p<0.01），油红O染色证实脂质沉积降低62.7%（p<0.001）。免疫组化显示巨噬细胞标志物CD68阳性区域减少68.4%，提示其抑制炎症细胞浸润。

改善脂代谢和氧化应激
Fucosterol使血清LDL-C和TC水平分别下降42.1%和38.5%（p<0.001），同时提升HDL-C 27.6%（p<0.05）。氧化应激指标MDA降低53.2%，抗氧化酶SOD活性恢复至正常组85.7%（p<0.01）。

调控PCSK9和炎症网络
该研究首次发现Fucosterol能降低促动脉硬化因子PCSK9的表达（血清水平下降49.8%，p<0.05）。RT-qPCR显示其显著抑制主动脉组织ICAM-1、VCAM-1等黏附分子及TNF-α、IL-6等炎症因子mRNA表达（降幅达60-75%，p<0.001）。

保护内皮细胞功能
在ox-LDL诱导的HUVECs模型中，Fucosterol使细胞存活率提升至对照组的92.3%（p<0.01），凋亡率降低3.1倍。Western blot证实其抑制NF-κB p65磷酸化和p38/Erk MAPK通路激活（p-p38水平下降57.6%，p<0.01）。

结论与意义
该研究系统论证了Fucosterol通过"脂代谢-炎症-氧化应激"多维调控机制发挥抗AS作用：在动物层面，显著改善HFD诱导的血管病理改变；在细胞层面，逆转ox-LDL导致的内皮功能障碍。其核心机制涉及对NF-κB和MAPK信号通路的双重抑制，这为开发多靶点抗AS药物提供了理论支撑。

特别值得注意的是，该研究首次揭示Fucosterol对PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）的调控作用，这可能是其改善脂代谢的关键。PCSK9作为新型降脂靶点，目前临床使用的抗体药物价格昂贵，而Fucosterol的天然来源特性使其具有显著成本优势。

研究也存在一定局限，如未探讨剂量效应关系及其他潜在通路（如NLRP3炎症小体）。未来研究可结合基因编辑技术进一步验证靶点特异性，并开展临床前药代动力学评估。总体而言，这项工作为天然产物在心血管疾病领域的应用提供了高质量证据链，对推动AS的精准防治具有重要意义。