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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC），深入探讨 Src 家族激酶（SFKs）在其中的作用。SFKs 参与 HCC 病理进程和风险因素调控，或可成为潜在治疗靶点，为 HCC 治疗研究提供新思路，值得一读。
引言
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤 ，也是癌症相关死亡的第三大原因，每年新增病例超 90 万，死亡人数超 80 万，占原发性肝肿瘤的 80% 以上，且发病率呈上升趋势。其发病与遗传易感性、性别、年龄、慢性乙肝 / 丙肝病毒感染、酒精性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等多种因素有关。
HCC 的进展源于慢性肝损伤与微环境失调的相互作用。慢性肝损伤引发的炎症和纤维化微环境，通过激活氧化应激 - 基因组不稳定和代谢重编程，促进肿瘤细胞增殖和存活。同时，炎症 - 癌症转化、内质网应激、细胞抗死亡机制和肿瘤微环境（TME）重塑等，进一步推动 HCC 发展和耐药。当前治疗手段受限于疾病晚期发现和耐药问题，急需基于发病机制的治疗创新。
Src 家族激酶（SFKs）在 HCC 的恶性转化中，功能从生理调节转变为致癌信号调控 。SFKs 包含 Src、Yes、Fyn 等 8 个成员，通过 N 端豆蔻酰化修饰和 C 端调节域来调节膜定位和激酶活性 。在正常生理状态下，SFKs 通过 SH2/SH3 结构域介导的蛋白质相互作用维持肝脏平衡，激活再生程序并维持肝小叶结构。但在慢性肝病中，炎症破坏了 SFKs 的调节网络，超 60% 的 HCC 病例中 SFKs 过度激活，与肿瘤晚期和较短生存期相关。SFKs 通过双重致癌程序促进肿瘤发展，且 HCC 细胞会利用 SFKs 调节的再生途径，导致传统的泛 SFKs 抑制剂面临治疗困境，新的微环境响应变构调节剂或亚型选择性抑制剂成为研究方向。近年来，关于 SFKs 的研究多集中于神经和心血管领域，对其在肝脏中的功能研究较少，因此本文着重探讨 SFKs 在肝脏生理病理和 HCC 风险因素中的作用机制，以及作为潜在治疗靶点的可能性。
序列特征和结构域
SFKs 是非受体酪氨酸激酶的关键成员，能通过时空特异性精确调节膜信号复合物的激活，主导生长因子信号传导、整合素依赖性细胞黏附、免疫受体应答等核心生物学过程 。其功能与细胞增殖、分化、迁移和存活等生命活动密切相关，异常的 SFKs 活性在疾病中发挥双重作用。
在正常肝组织中的作用
SFKs 是调节肝脏内稳态的核心分子枢纽 ，通过 Src、Lyn 和 Yes 三个家族成员的动态磷酸化网络，协调肝细胞增殖、代谢、极性维持和损伤修复等关键生理过程 。这些功能高度依赖于对 SFKs 活性的精确调节，且其分子机制与肝脏特异性微环境信号紧密耦合，形成多层次的功能网络。
风险因素驱动异常激活
HCC 的发病风险由不可变因素和可干预因素共同决定 。不可变因素如遗传易感性、性别和年龄，约占归因风险的 22%，多通过调节 SFKs（如 Lyn 表达调节）间接发挥作用。可干预因素则通过异常激活 SFKs 促使细胞恶性转化，其中乙肝 / 丙肝病毒感染（占归因风险的 52% ）、代谢功能障碍等影响显著。
作为潜在治疗靶点
SFKs 在 HCC 的增殖、侵袭、血管生成和耐药过程中起核心调节作用 。第一代泛 SFKs 抑制剂（如达沙替尼、博舒替尼）在临床前模型中显示出抗肿瘤活性，但由于缺乏亚细胞定位特异性和肿瘤选择性，会广泛抑制正常细胞中 Src 依赖的生理信号，产生不良反应 。因此，开发更具针对性的微环境响应变构调节剂或亚型选择性抑制剂成为攻克 HCC 治疗难题的关键。
结论
SFKs 在 HCC 中具有独特的动态稳态调节特性，其功能可塑性贯穿肝脏内稳态维持和恶性转化过程 。生理条件下，SFKs 通过 EGFR/c-MET 等受体的瞬时激活，精确协调 STAT3 和 MAPK/ERK 信号通路，促进肝细胞增殖再生；同时，维持细胞极性依赖于 SFKs 调节的动态平衡。深入研究 SFKs 在 HCC 生理病理中的功能及调控机制，有望为 HCC 治疗提供潜在的药物靶点，为早期诊断和预后评估提供新思路和方向。
