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为探究内皮 - 间充质转化（EndMT）与腹主动脉瘤（AAA）的关系及 miRNA - 325 的作用，研究人员用小鼠模型和人主动脉内皮细胞（HAECs）开展研究。结果显示，抑制 SNAI1 可防 AAA，miRNA - 325 能改善 AAA。该研究为 AAA 治疗提供新思路。
在人体的血管系统中，腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm，AAA）如同隐藏在身体里的一颗 “定时炸弹”，一旦破裂，便会对生命造成严重威胁。目前，针对 AAA 的治疗手段主要是手术，然而却缺乏有效的药物干预来预防其形成或阻止其在破裂前的发展进程。在 AAA 的形成过程中，炎症起着关键作用，它会影响主动脉的各个层面，导致平滑肌细胞凋亡、胶原结构紊乱以及弹性蛋白交联异常，最终使得主动脉中层基质发生降解。其中，基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs），尤其是 MMP - 2 和 MMP - 9，在这个过程中扮演着重要角色，它们会促使主动脉中层的胶原和弹性蛋白纤维分解，推动 AAA 的形成与发展。
另外，研究发现血管紧张素 II（Angiotensin II，Ang II）持续输注可诱导小鼠产生 AAA，并且 Ang II 还能刺激内皮 - 间充质转化（Endothelial - to - Mesenchymal Transition，EndMT），即内皮细胞发生分子改变，获得间充质细胞的特征，这一过程涉及众多信号通路和转录因子，SNAI1 便是其中之一。虽然已有研究表明 SNAI1 与 EndMT 相关，但它在 AAA 中的作用却知之甚少。同时，MicroRNA - 325（miRNA - 325）被发现可能与 SNAI1 存在相互作用，且在 AAA 模型小鼠中，Ang II 刺激后 miRNA - 325 的表达会下降。基于这些背景，来自国防医学中心三军总医院（Tri - Service General Hospital of the National Defense Medical Center）的研究人员开展了一项研究，旨在探究 miRNA - 325 对 Ang II 诱导的 EndMT 和 AAA 的保护作用及其相关机制，该研究成果发表在《Biomedicine 》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是构建动物模型，选用 8 - 10 周龄的雄性载脂蛋白 E 基因敲除（ApoE - KO）小鼠，通过植入 ALZET 渗透微型泵持续输注 Ang II 来诱导 AAA 模型；二是细胞实验，使用人主动脉内皮细胞（HAECs）进行体外研究；三是分子生物学技术，如免疫印迹（Immunoblotting）用于检测蛋白质表达水平，实时聚合酶链反应（Real - time Polymerase Chain Reaction，RT - PCR）检测 miRNA - 325 的表达，酶联免疫吸附测定（Enzyme - Linked Immunosorbent Assay，ELISA）定量细胞培养上清液中 MMP - 2 的浓度；四是组织学分析，对主动脉进行石蜡包埋、切片，通过 Verhoeff - van Gieson（VVG）染色观察弹性蛋白的降解情况，以及免疫细胞化学染色检测相关蛋白的表达。
下面来看具体的研究结果：
- SNAI1 介导 Ang II 诱导的 HAECs 中的 EndMT：在伤口愈合实验中，Ang II 增强了 HAECs 的迁移能力，而沉默 SNAI1 表达则抑制了这种能力。免疫印迹结果显示，Ang II 处理的 HAECs 中，SNAI1、α - 平滑肌肌动蛋白（α - SMA）和磷酸化细胞外信号调节激酶（p - ERK）1/2 的表达增加，而内皮标记物 CD31 和血管内皮钙粘蛋白（VE - cadherin）的表达减少；转染 siSNAI1 则能调节这种变化，并且降低由 Ang II 诱导增加的 MMP - 2 水平。免疫细胞化学染色也表明，沉默 SNAI1 能减轻 Ang II 诱导的 HAECs 中的 EndMT。
- 沉默 SNAI1 表达降低小鼠中 Ang II 诱导的 AAAs 发生率：持续输注 Ang II 4 周可诱导 ApoE - KO 小鼠发生 AAA，而给予 siSNAI1 处理后，AAA 的严重程度显著降低，表现为最大腹主动脉直径减小，同时 AAA 的发生率也明显下降。VVG 染色显示，siSNAI1 能减轻 Ang II 诱导的腹主动脉弹性蛋白降解。
- 沉默 SNAI1 表达抑制小鼠主动脉中 Ang II 诱导的 EndMT：Ang II 处理使 ApoE - KO 小鼠腹主动脉中 p - ERK1/2、MMP - 2、SNAI1 和 α - SMA 的表达增加，而 CD31 和 VE - cadherin 的表达减少；给予 siSNAI1 处理后，抑制了 Ang II 诱导的 EndMT，使 CD31 和 VE - cadherin 水平升高，SNAI1、MMP - 2、α - SMA 和 p - ERK1/2 的表达降低。
- MicroRNA - 325 改善小鼠中 Ang II 诱导的 AAAs：与对照组相比，Ang II 处理的小鼠主动脉组织中 miRNA - 325 的表达降低。给予 miRNA - 325 模拟物处理后，显著减轻了 AAA 的严重程度，降低了 AAA 的发生率，并且减轻了腹主动脉的弹性蛋白降解。
- MicroRNA - 325 抑制小鼠主动脉中 Ang II 诱导的 Snail1、MMP - 2 和 MMP - 9 蛋白表达：Ang II 处理使 ApoE - KO 小鼠腹主动脉中 MMP - 2、MMP - 9 和 SNAI1 的表达增加，给予 miRNA - 325 模拟物处理后，这些蛋白的表达均下降，表明 miRNA - 325 可能通过 SNAI1/MMP - 2 通路在体内介导 Ang II 诱导的 EndMT 和 AAA。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：Ang II 在体外和小鼠体内均可促进 EndMT 和 AAA 的发生，而抑制 SNAI1 的表达可以预防这种影响。miRNA - 325 能够降低 SNAI1 和 MMP - 2 的表达，通过抑制 EndMT 改善后续的 AAA。
在讨论部分，研究人员指出，AAA 的发病机制复杂，以往研究虽对其有所了解，但内皮功能障碍在 AAA 形成中的早期作用逐渐受到关注。本研究首次证实 miRNA - 325 可能通过降低主动脉中 SNAI1 蛋白水平，影响 MMP - 2 表达和 EndMT 进程，为 AAA 的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。不过，该研究也存在一些局限性，如需要直接在 AAA 模型中操纵内皮基因或表型，目前使用的 Ang II 输注诱导的 AAA 模型与人类 AAA 存在差异，以及 EndMT 后的内皮细胞与主动脉中层平滑肌细胞凋亡之间的关系尚不明确等，这些都为后续研究指明了方向。
总的来说，这项研究意义重大，它揭示了 miRNA - 325 在对抗腹主动脉瘤方面的潜在价值，为开发新的治疗策略提供了重要的理论基础，有望在未来为腹主动脉瘤患者带来新的希望，推动相关领域的进一步发展。
