编辑推荐：
为解决不可逆 MAGL 抑制剂的弊端，研究人员开展新型可逆 MAGL 抑制剂的研究。他们设计合成一系列哌嗪衍生物，其中化合物 55 表现优异，有高抑制活性、选择性等。这为 MAGL 可逆抑制剂开发提供新方向。
在人体这个复杂精妙的 “小宇宙” 里，存在着一个神秘的内源性大麻素系统，它就像一个精密的调节网络，掌控着焦虑、疼痛、炎症等众多生理和病理过程的 “开关”。单酰甘油脂肪酶（MAGL）作为这个系统中的关键一员，主要负责 2 - 花生四烯酸甘油酯（2-AG）的代谢，以及外周单酰甘油的降解工作。
在疾病治疗领域，MAGL 一直是备受瞩目的 “潜力股”。科研人员发现，抑制 MAGL 不仅能提升 2-AG 的水平，还能减少促炎类花生四烯酸的含量，这意味着 MAGL 抑制剂有望成为对抗炎症、神经退行性疾病和癌症等病症的 “秘密武器”。过去，科研人员在探索 MAGL 抑制剂的道路上取得了不少成果，然而，大部分已报道的 MAGL 抑制剂属于不可逆抑制剂，它们就像 “强力胶水”，与 MAGL 活性位点的丝氨酸残基紧密相连，虽然能强效抑制 MAGL，但其长期作用会导致大麻素 1 型受体（CB1R）脱敏，引发药物依赖等不良反应，还存在脱靶风险，严重限制了这类抑制剂在临床上的应用。
为了攻克这些难题，来自国内的研究人员踏上了探索新型 MAGL 抑制剂的征程。他们致力于开发可逆的 MAGL 抑制剂，期望在抑制 MAGL 的同时，避免不可逆抑制剂带来的一系列问题。最终，研究人员成功设计并合成出一系列具有萘基的哌嗪衍生物（7–64），并从中筛选出了化合物 55。这个化合物 55 堪称 “佼佼者”，它对 MAGL 展现出极高的抑制活性，pIC50值达到 8.0 ± 0.1 。通过竞争性活性蛋白质谱（ABPP）技术，研究人员证实化合物 55 在小鼠脑膜中对内源性 MAGL 具有高度的选择性和强效抑制作用。此外，化合物 55 在癌细胞中也表现出色，它能够抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡，还能降低癌细胞的迁移能力，比如在 HT-29 细胞中效果显著。这一系列研究成果意义重大，为 MAGL 可逆抑制剂的开发提供了全新的结构模板，为未来治疗炎症、神经退行性疾病和癌症等疾病带来了新的希望。该研究成果发表在《Bioorganic 》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。合成方面，以市售的 N-Boc-3 - 甲基哌嗪为起始原料，通过 Buchwald–Hartwig 反应、脱 Boc 保护基以及酰胺缩合反应，成功制备出目标哌嗪衍生物。在活性和选择性评估上，采用了底物酶促反应和基于活性的蛋白质谱（ABPP）技术，其中 ABPP 技术用于全面评估抑制剂在复杂生物蛋白质组中对丝氨酸水解酶超家族的选择性 。在细胞实验方面，选用多种癌细胞系，如 H460、HT29 等，检测化合物的抗增殖能力。
化学合成：研究人员以 N-Boc-3 - 甲基哌嗪（65）为起始原料，让它与溴苯在特定条件下发生 Buchwald–Hartwig 反应，再经过脱 Boc 保护基和酰胺缩合反应，成功制备出一系列哌嗪衍生物（7–27），这些衍生物在后续研究中发挥了重要作用。
活性与选择性研究：研究人员采用底物酶促反应和 ABPP 技术对合成的哌嗪衍生物进行评估。通过实验发现，化合物 55 脱颖而出，展现出对 MAGL 的高抑制活性，pIC50值达到 8.0 ± 0.1 。同时，利用竞争性 ABPP 实验证实了化合物 55 在小鼠脑膜中对内源性 MAGL 具有高选择性和强效抑制作用，这表明化合物 55 能够精准地作用于目标靶点 MAGL。
抗癌活性研究：考虑到 MAGL 在癌细胞中的高表达和促癌作用，研究人员选取了多个癌细胞系，如 H460、HT29、CT-26、Huh7 和 HCCLM-3 等，检测这些哌嗪衍生物的抗增殖能力。结果显示，化合物 55 在癌细胞中表现出可观的抗增殖活性，能够诱导癌细胞凋亡，还能有效降低癌细胞的迁移能力，这意味着它在抗癌领域具有巨大的潜在应用价值。
综上所述，研究人员成功设计并合成出新型哌嗪衍生物作为可逆 MAGL 抑制剂，化合物 55 展现出优异的性能。该研究不仅为 MAGL 可逆抑制剂的开发提供了新的结构基础，还为相关疾病的治疗开辟了新的思路。然而，目前的研究仍处于基础阶段，未来还需要进一步深入研究，比如在动物模型中验证化合物 55 的疗效和安全性，探索其在体内的代谢过程等，以便推动这类抑制剂早日走向临床应用，为广大患者带来福音。
