HCAR2（GPR109A）作为新型血红素受体的发现及其在溶血性疾病中通过HCAR2-HO-1负反馈环路介导的组织保护机制

为解决溶血性疾病中游离血红素(heme)引发的炎症反应机制不明的问题，研究人员通过转录组分析和GPCR筛选，首次鉴定羟基羧酸受体2(HCAR2/GPR109A)为血红素的新型受体。研究结合表面等离子共振(SPR)和功能报告系统验证其结合特性，揭示血红素-HCAR2-血红素加氧酶1(HO-1)负反馈环路，为溶血性疾病的治疗提供新靶点。论文发表于《Blood Advances》。

　　

在镰状细胞病(SCD)和溶血性贫血等疾病中，血管内溶血释放的大量游离血红素(heme)会引发严重的炎症反应，如同身体内未被拆除的"定时炸弹"。尽管已知G蛋白偶联受体(GPCR)参与其中，但究竟哪个受体负责感知这些危险信号，一直是未解之谜。更棘手的是，机体如何协调清除血红素与抑制炎症的平衡，直接影响着患者的组织损伤程度。

针对这一关键问题，研究人员通过分析SCD小鼠和苯肼诱导的溶血模型小鼠肝脏转录组数据，发现GPCR信号通路是共同富集的通路。这如同在复杂的迷宫中找到了一条关键线索。接着研究团队对241种GPCR进行系统性筛选，意外发现原本以抗炎作用闻名的羟基羧酸受体2(HCAR2/GPR109A)——烟酸(niacin)的受体，竟然能与血红素特异性结合。

为验证这一发现，研究采用了三重证据链：功能性报告细胞实验显示血红素可激活HCAR2信号；表面等离子共振(SPR)技术直接捕捉到两者结合动力学；紫外可见光谱进一步证实结合特性。这些实验如同给分子互动拍摄了"高清特写"。在动物层面，SCD和溶血小鼠肝脏中HCAR2表达显著上调，与血红素降解酶血红素加氧酶1(HO-1)的表达呈正相关。当用抑制剂阻断HO-1或直接注射血红素时，HCAR2表达进一步升高，揭示血红素兼具配体与诱导剂的双重身份。

关键技术包括：SCD小鼠和苯肼诱导溶血小鼠模型的建立；肝脏组织bulk RNA-seq转录组分析；基于报告基因的GPCR功能筛选系统；表面等离子共振(SPR)结合动力学检测；血红素-HCAR2相互作用的紫外可见光谱验证；HO-1抑制剂SnPP处理实验。

HCAR2是新型血红素受体
通过构建表达人源HCAR2的HEK293T报告细胞系，证实10μM血红素可显著激活β-arrestin募集信号，效应强度与天然配体烟酸相当。SPR检测显示两者结合解离平衡常数(KD)为5.8μM，符合生理相关浓度。

溶血模型中HCAR2-HO-1共表达
比较野生型与SCD小鼠发现，后者肝脏HCAR2 mRNA水平升高3.2倍，与HO-1表达呈显著正相关(r=0.82)。苯肼诱导的急性溶血模型也重现这一现象，提示这是保守的应激响应机制。

血红素双向调控HCAR2表达
注射血红素(30mg/kg)6小时后，小鼠肝脏HCAR2蛋白表达增加4.5倍。使用HO-1抑制剂锡原卟啉(SnPP)处理使HCAR2上调更显著，表明HO-1介导的负反馈被阻断。

这项研究首次绘制出"血红素-HCAR2-HO-1"分子轴的工作蓝图：当溶血释放的血红素激活HCAR2后，一方面触发抗炎信号缓解组织损伤，另一方面诱导HO-1加速血红素降解；而HO-1的升高又会反馈抑制HCAR2过度激活，形成精密的负反馈调节环路。这为理解溶血性疾病的发病机制提供了新视角，HCAR2可能成为治疗SCD、疟疾等溶血相关疾病的新靶点。尤其值得注意的是，HCAR2作为已获批药物烟酸的靶点，其临床转化潜力值得期待。未来研究可进一步探索HCAR2不同激活模式(组成型激活vs配体依赖)在疾病不同阶段的作用，以及与其他血红素感应系统(如TLR4、NLRP3)的交互关系。