单细胞测序与空间多组学揭示糖尿病肾病分区特异性治疗代谢通路，为肾病治疗点亮新曙光

糖尿病肾病（DN）的肾脏区域存在代谢异质性，机制不明。研究人员整合高分辨率空间多组学和单细胞转录组学开展研究。结果发现相关代谢通路异常，鉴定出生物标志物，且黄芪甲苷 IV（ASIV）有治疗效果。该研究为 DN 治疗提供新靶点和策略。

　　

糖尿病，这个现代社会的 “健康杀手”，悄无声息地影响着无数人的生活。而糖尿病肾病（DN）作为糖尿病常见且严重的并发症，更是让患者的健康雪上加霜。肾脏，这个人体的 “过滤工厂”，在糖尿病的影响下，内部代谢出现了严重的问题。不同肾区的代谢活动存在明显差异，呈现出空间代谢异质性，但这些分区化的代谢通路究竟如何推动疾病的发展，一直是困扰科学界的谜团。当前，针对糖尿病肾病的治疗手段有限，这主要是因为肾脏结构复杂，损伤机制多样，现有的研究方法难以全面解析其病理过程。为了突破这一困境，深入了解糖尿病肾病的发病机制，找到更有效的治疗方法，海南医学院第一附属医院的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Cell Insight》，为糖尿病肾病的治疗带来了新的希望。

研究人员整合了高分辨率空间多组学和单细胞转录组学技术开展研究。在样本选取上，使用了来自海南医学院第一附属医院的健康对照者（HC）和糖尿病肾病患者的样本，同时利用了实验小鼠模型。

研究结果如下：

1. 机器学习增强的代谢组学分析：通过对糖尿病肾病患者和健康对照者尿液样本的代谢组学分析，发现了 10 种差异表达的代谢物，这些代谢物在谷胱甘肽代谢、戊糖磷酸途径、糖酵解 / 糖异生等多条代谢通路中显著富集。并且，这些代谢物组合对糖尿病肾病具有较高的诊断能力。

2. 空间代谢组学分析：对糖尿病小鼠肾脏组织进行空间代谢组学研究，发现不同肾区（肾皮质 Cor、外髓质 OM、内髓质 IM）存在独特的代谢物特征。例如，在 Cor 区，半胱氨酰甘氨酸、焦谷氨酸和硬脂酸等代谢物与谷胱甘肽代谢相关；在 OM 区，磷酸二羟丙酮、十二烷酸、肉豆蔻酸和高柠檬酸等代谢物与戊糖磷酸途径有关；在 IM 区，柠檬酸、葡萄糖酸和脱氧核糖 1 - 磷酸等代谢物则富集于糖酵解 / 糖异生途径。

3. 空间蛋白质组学分析：运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）对肾脏多区域的空间蛋白质组进行研究，发现不同肾区存在特定的蛋白质共表达模块。Cor 区的模块与免疫相关过程有关；OM 区的模块侧重于结构分化；IM 区的模块则与细胞外基质代谢相关 。此外，还筛选出 64 种差异表达蛋白质，这些蛋白质在不同肾区参与不同的代谢通路。

4. 蛋白质组学与临床数据整合：通过对糖尿病肾病患者尿液样本的蛋白质组学分析，并与临床数据整合，发现一些关键蛋白质（如 Eno1、Bpgm、Fbp2、Gpx3 等）与临床生化指标密切相关，且这些蛋白质参与了糖酵解、谷胱甘肽代谢、戊糖磷酸途径等重要代谢通路。

5. 药物干预后的空间代谢组学分析：对接受二甲双胍（MET）和黄芪甲苷 IV（ASIV）治疗的糖尿病小鼠肾脏进行空间代谢组学分析，发现 ASIV 可通过调节不同肾区的代谢通路来改善代谢紊乱。在 Cor 区，主要恢复谷胱甘肽代谢；在 OM 区，激活戊糖磷酸途径；在 IM 区，增强糖酵解和甘油磷脂代谢。

6. 单细胞 RNA 测序分析：通过单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）构建了糖尿病小鼠肾脏的单细胞图谱，确定了 5 种主要细胞类型（内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）。并且发现 ASIV 治疗后，成纤维细胞中 Gpx3 的表达变化明显，且 Gpx3 对糖尿病肾病患者具有较高的诊断准确性。

研究结论和讨论部分指出，该研究系统地揭示了糖尿病肾病相关的代谢特征和分子机制。通过多组学技术，明确了不同肾区的代谢异常和关键蛋白质，为理解糖尿病肾病的发病机制提供了新的视角。ASIV 对糖尿病小鼠肾脏代谢的调节作用，为糖尿病肾病的治疗提供了潜在的药物靶点和治疗策略。然而，研究也存在一些局限性，如样本队列较小，对一些关键生物标志物的功能验证还不够深入等。未来的研究需要扩大样本量，进一步深入探究相关分子机制，以推动糖尿病肾病治疗的临床转化。总之，这项研究为糖尿病肾病的研究和治疗开辟了新的道路，有望为众多患者带来更有效的治疗方法，改善他们的生活质量。