MTDHΔ7-mTOR 信号轴：攻克三阴性乳腺癌多柔比星耐药的新靶点

乳腺癌化疗耐药是重大难题，TNBC 尤甚。研究人员探究 MTDHΔ7在 TNBC 多柔比星（Dox）耐药中的作用。发现 MTDHΔ7促耐药，mTORC1 抑制剂依维莫司增敏。该研究为 TNBC 治疗提供新思路。

　　在癌症治疗的战场上，乳腺癌化疗耐药问题如同顽固的堡垒，严重阻碍着治疗进程，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC），因其缺乏孕激素、雌激素和 HER2 受体，化疗效果往往不佳。化疗耐药的关键机制之一是 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白的过表达，它能将化疗药物泵出癌细胞，降低药物在细胞内的浓度，使治疗效果大打折扣。但 ABC 转运蛋白的调控机制尚不明确。同时，癌基因 Metadherin（MTDH）在肿瘤进展、转移和耐药中发挥重要作用，其剪接变体 MTDHΔ₇与 TNBC 的关系也有待深入研究，此外，mTORC1 在癌症耐药中的调控机制同样是未解之谜。为了解开这些谜团，印度的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Cellular Signalling》上。该研究发现 MTDHΔ₇可促进 TNBC 细胞对多柔比星（Dox）的耐药，而 mTORC1 抑制剂依维莫司能增强 Dox 的细胞毒性，这为 TNBC 的治疗提供了新的方向，有望打破化疗耐药的困境，提高患者的生存率和生活质量 。

研究人员用到的主要关键技术方法包括：细胞培养技术，培养 MDA-MB-231、MDA-MB-468 和 HEK293T 等细胞；构建稳定过表达 MTDH-Wt 和 MTDHΔ₇的 TNBC 细胞系；细胞活力测定实验检测细胞活性；利用 TCGA 数据库进行数据分析；动物实验在 SCID 小鼠中开展，研究药物对肿瘤的作用；对小鼠肿瘤样本进行组织病理学分析；收集人类乳腺癌组织患者样本进行分析 。

MTDHΔ₇促进 TNBC 细胞中 ABCTransporters 水平升高，进而促进 Dox 外排

研究人员通过分析 TCGA 数据库发现，人类乳腺癌腺癌患者乳腺组织中的 MTDH 水平显著高于正常乳腺组织。MTDHΔ₇过表达会增加 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2 等 ABC 转运蛋白的水平，导致细胞内 Dox 积累减少，促进 Dox 外排，从而使 TNBC 细胞对 Dox 产生耐药性。

MTDHΔ₇通过调节线粒体呼吸、ATP 生成和 AMPK 失活来增加 mTORC1 水平

MTDHΔ₇过表达可能通过增强线粒体呼吸、促进 ATP 生成以及使 AMPK 失活，进而增加 mTORC1 水平。这表明 MTDHΔ₇与 mTORC1 之间存在紧密的调控关系，为后续研究耐药机制提供了重要线索。

mTORC1 的磷酸化增强导致 NF-κB 依赖性的 CREB 激活

进一步研究发现，增强的 mTORC1 磷酸化会引发 NF-κB 依赖性的 cAMP 调节元件结合蛋白（CREB）激活。这揭示了一条从 MTDHΔ₇到 mTORC1，再到 NF-κB 和 CREB 的信号传导通路，为理解化疗耐药的分子机制提供了新视角。

抑制 mTORC1、NF-κB 或 CREB 可减轻 MTDHΔ₇介导的 Dox 外排

使用依维莫司抑制 mTORC1、BAY-11-7082 抑制 NF-κB 或 H89 抑制 CREB，都能逆转相关效应，减轻 MTDHΔ₇介导的 Dox 外排。这表明针对这条信号通路中的关键节点进行干预，有可能克服 TNBC 的化疗耐药问题。

依维莫司增强了 Dox 对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用

在 SCID 小鼠实验中，单独使用 Dox 仅能使肿瘤稍有消退，而联合使用依维莫司和 Dox，则显著增强了 Dox 诱导的肿瘤消退效果。这一结果在动物实验层面验证了依维莫司增敏 Dox 治疗 TNBC 的潜力，为临床治疗提供了有力的实验依据。

人类乳腺癌患者队列肿瘤样本中 MTDHΔ₇、mTORC1 激活和 ABC 转运蛋白水平呈正相关

研究人员对人类乳腺癌患者队列肿瘤样本进行分析，发现 MTDHΔ₇水平升高、mTORC1 激活和 ABC 转运蛋白水平之间存在正相关关系。这进一步证实了在人体中 MTDHΔ₇-mTOR 信号轴与化疗耐药的关联，为将研究成果转化为临床应用提供了重要支撑。

研究结论表明，MTDHΔ₇通过促进 mTOR 信号通路导致乳腺癌化疗耐药，而靶向 MTDHΔ₇-mTOR 信号轴能有效增强化疗敏感性。该研究意义重大，不仅揭示了 TNBC 化疗耐药的新机制，还为开发更有效的 TNBC 治疗策略提供了潜在靶点和理论依据。未来有望基于此开展更多临床前和临床试验，推动 TNBC 治疗领域的发展，为众多患者带来新的希望 。