PINK1缺失通过激活BNIP3/FUNDC1通路减轻肺纤维化：超越经典线粒体自噬的新机制

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）治疗靶点匮乏的现状，揭示了PTEN诱导激酶1（PINK1）通过双重调控线粒体自噬（mitophagy）通路影响疾病进程的新机制。研究人员发现PINK1缺失可激活BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）和FUN14结构域包含蛋白1（FUNDC1）介导的非经典线粒体自噬途径，显著减轻博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化，为IPF治疗提供了新策略。

　　

肺纤维化是一种被称为"肺部疤痕"的致命性疾病，患者肺部会逐渐硬化直至呼吸衰竭，中位生存期仅3-5年。尽管发病率逐年攀升，现有治疗手段却收效甚微。科学家们发现，肺泡上皮细胞的异常死亡是疾病始动因素，而受损线粒体的堆积正是导致细胞死亡的"元凶"。细胞本可通过"线粒体自噬"清除这些"故障发电厂"，但这一过程在肺纤维化中如何失调仍是未解之谜。浙江大学医学院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究，揭开了PTEN诱导激酶1（PINK1）调控线粒体质量控制的双重角色。

研究采用免疫荧光检测人肺组织、构建Pink1^-/-基因敲除小鼠模型、TGF-β1处理的BEAS-2B细胞模型等关键技术。通过CCCp诱导的线粒体去极化实验、YFP-Parkin标记的HeLa细胞系统，结合BNIP3/FUNDC1基因沉默等手段，系统评估了不同线粒体自噬通路的交互作用。

PINK1在肺纤维化患者和小鼠模型中上调并定位于II型肺泡上皮细胞
免疫荧光显示特发性肺纤维化（IPF）患者肺组织中PINK1表达显著高于健康对照。博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型显示，PINK1在II型肺泡上皮细胞中持续高表达，与纤维化进展正相关。

PINK1缺失减轻肺纤维化并改善线粒体功能
Pink1^-/-小鼠表现出更轻的胶原沉积和肺结构破坏。透射电镜显示其线粒体形态更完整，线粒体膜电位更高，说明PINK1缺失通过维持线粒体稳态发挥保护作用。

PINK1抑制BNIP3/FUNDC1介导的线粒体自噬
在CCCp处理的PINK1敲除HEK293细胞中，BNIP3和FUNDC1蛋白水平显著升高。相反，PINK1过表达则抑制这两种受体蛋白的表达。双荧光报告系统证实PINK1缺失促进LC3与线粒体的共定位，这种效应在BNIP3/FUNDC1双敲除后消失。

BNIP3/FUNDC1介导的线粒体清除是抗纤维化关键
在TGF-β1处理的BEAS-2B细胞中，PINK1敲除显著减少细胞凋亡，而沉默BNIP3/FUNDC1则逆转这种保护作用。机制上，PINK1缺失通过解除对BNIP3/FUNDC1通路的抑制，增强受损线粒体的清除效率。

这项研究首次揭示PINK1在肺纤维化中具有"双刃剑"特性：既驱动经典的PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬，又抑制BNIP3/FUNDC1介导的替代途径。这种精细调控的失衡可能导致线粒体质量控制失效。研究为开发靶向特定线粒体自噬通路的选择性调节剂提供了理论依据，尤其对老年IPF患者具有重要意义——通过重编程线粒体质量控制网络，或可打破纤维化恶性循环。值得注意的是，Yu-Qing Gu等发现PINK1对不同线粒体自噬通路的差异化调控具有时空特异性，这解释了既往研究中关于PINK1表达时相差异的争议。该成果不仅拓展了对线粒体质量控制网络的认知，更为肺纤维化治疗提供了"一石二鸟"的新策略：既可抑制致病性PINK1过度激活，又能保留保护性BNIP3/FUNDC1通路功能。