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这篇综述聚焦白细胞介素 - 1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。通过整合结构数据与实验证据，深入剖析 IL1RN 基因突变的影响，探讨致病机制复杂性，还提供分析模板，为深入研究 DIRA 相关变体、优化诊疗策略筑牢基础。
1. 引言
白细胞介素 - 1 受体拮抗剂缺乏症（DIRA）是一种罕见的常染色体隐性自身炎症性疾病，于 2009 年首次报道。目前文献中报道的患者数量已增至 33 例。虽然已有对患者临床特征等方面的综述，但对 DIRA 相关细胞遗传学异常影响的实验研究报道较少。部分研究利用 IL-1Ra 与 IL-1R1 结合的晶体结构，对相关变体进行了结构预测等分析。本文旨在对 16 种独特的 IL-1 受体拮抗剂突变的结构和序列变化及生化证据进行综述，并提供 IL-1Ra/IL-1R1 晶体结构模板，以助力未来对新变体的研究。
2. IL-1Ra/IL-1R1 复合物的结构和序列特征
1997 年报道的 IL-1Ra 与 IL-1R1 结合的晶体结构，分辨率为 2.7 ?。该结构是之前研究对相关变体进行特征分析的基础，但原报道未包含信号肽序列，导致残基编号存在差异。本文纠正了这一差异，详细分析了 IL-1Ra 和 IL-1R1 的残基及相互作用类型，同时明确了关键二级结构（如 β- 折叠和 α- 螺旋）的氨基酸序列。
IL-1Ra 的关键 β- 桶结构由 β1、β4、β5、β8、β9 和 β12 组成，这一结构在治疗药物阿那白滞素（anakinra，人重组 IL-1Ra）应用中，可能因高温聚集，与药物副作用相关。
为便于研究，本文还对 IL-1Ra/IL-1R1 复合物晶体结构进行分析，标注了相互作用和关键二级结构，并提供了可用于本地可视化的.PSE 会话文件和 IL-1Ra 同工型 1 的多序列比对（MSA）模板，且均遵循 MIT 许可，供临床医生自由使用。
3. 无义突变对 IL-1Ra/IL-1R1 复合物的结构影响
在已知文献报道的 16 种变体中，有 6 种无义突变，如 E77X、Q54X 等。以 S21X 和 R26X 为例，R26X 突变的患者诊断年龄较晚，与多数 DIRA 患者不同。研究发现 R26X 是一种低表达变异，翻译可在 Met35 重新起始，形成的截短型 IL-1Ra 在体外仍能抑制 IL-1β 信号传导。从二级结构角度，重新起始的翻译在编码 β1 之前，理论上不影响 IL-1Ra 关键 β- 桶结构的折叠，且与 IL-1R1 的相互作用也不受影响，但仍需进一步研究相关免疫细胞的表型。
S21X 突变位于信号肽序列，该序列不参与关键二级结构形成和与 IL-1R1 的相互作用。携带该突变的患者 IL-1Ra 分泌水平极低，尽管 IL1RN mRNA 在刺激后升高，但仍无法检测到分泌的 IL-1Ra。这与 R26X 突变表现不同，推测提前终止密码子与下游 AUG 的距离可能影响翻译重新起始的能力，不过还需更多实验验证。
对于 E77X 突变，其 mRNA 表达大幅降低，纯合子中 IL-1Ra 分泌缺失，杂合子中表达减少。截短的 IL-1Ra 保留部分二级结构，但关键的与 IL-1R1 相互作用的氨基酸缺失，导致蛋白质可能无功能。Q119X 突变导致结构中 β8、β9 和 β12 缺失，关键相互作用氨基酸也缺失。
4. 大片段缺失和剪接位点变体的结构影响
报道的 DIRA 患者中存在 3 种独特的大片段缺失突变和 1 种剪接位点变体。如 22,216 bp 缺失、175-kb 缺失等，这些大片段缺失因跨度大，难以评估结构影响。其中 175-kb 缺失导致 IL1RN mRNA 表达和 IL-1Ra 分泌均无法检测到。
2593 bp 的基因内缺失（I40QfsX6）导致除部分 β1 序列外，其他二级结构均缺失，产生截短蛋白，IL1RN 表达显著降低。E69GfsX2 剪接位点变体因剪接受损，产生较短的 mRNA 序列，导致 IL1RN 表达降低，截短的 IL-1Ra 可能保留 β1、β2 和 β3，但关键结合氨基酸缺失。总体而言，大片段缺失变体还需更多实验研究。
5. 移码和框内缺失变体的结构影响
本文回顾了 4 种移码和 2 种框内缺失变体。T133PfsX118 变体无生化数据报道，但从结构上看，突变导致 β9、β10、β11 和 β12 被替换，关键氢键相互作用改变。N52Kfs25 变体中，IL1RN mRNA 水平降低，IL-1Ra 分泌在不同基因型中表现不同，多数二级结构被替换，仅保留部分与 IL-1R1 结合的氨基酸。
D72_I76del 框内缺失变体中，IL1RN mRNA 表达约为健康对照的一半，IL-1Ra 虽能分泌但水平低于杂合子父母和阳性对照。结构上，缺失的氨基酸影响 β4 形成，进而影响 β- 桶结构折叠，且该变体的 IL-1Ra 无法与 IL-1R1 结合。
I71_P75del 变体与 D72_I76del 类似，均影响 β4，可能影响蛋白质折叠，且这两种来自巴西患者的框内缺失变体突变序列相同。T47TfsX4 变体与 N52Kfs25 类似，仅保留 β1 和部分与 IL-1R1 结合的残基，且该变体为复合杂合变体。N52Kfs4 变体无生化数据报道，与 N52Kfs25 相似，仅保留 β1 和 β2 及部分结合氨基酸。
6. 结论
综合以往研究的生化和结构证据，DIRA 相关的 IL1RN 基因突变通常具有致病性，多影响 IL-1Ra 的二级结构，破坏 β- 桶结构折叠，导致多数与 IL-1R1 相互作用的氨基酸缺失。但部分变体的致病机制比预期复杂，如 R26X 变体，其表型较典型 DIRA 轻，不过与 S21X 变体相比，翻译重新起始的机制尚不清楚，可能与位置有关，需进一步实验验证。
鉴于目前文献中报道的变体和患者数量有限，对这些变体进行全面表征十分重要。未来研究可利用本文提供的 MSA 模板和野生型结构模型，结合计算方法（如 AlphaMissense 或 Evolutionary Scale Modeling-1b）评估残基致病性，但仍需实验验证计算结果，通过结合体外实验和计算机模拟数据，有望全面解析 DIRA 相关 IL1RN 变体的特征。
