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这篇综述聚焦糖尿病伤口愈合难题，探讨 Wnt/β-catenin 和 MAPK/ERK 信号通路（在糖尿病伤口愈合中的作用。阐述正常与糖尿病伤口病理生理机制，指出靶向这些通路或为治疗糖尿病伤口带来新策略，为后续研究提供思路。
引言
糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种慢性代谢疾病，持续高血糖会引发多种并发症，其中糖尿病伤口，尤其是足部溃疡，危害极大。全球范围内，糖尿病患者中约 25% 会在患病过程中出现足部或皮肤溃疡，每年糖尿病患者占非创伤性下肢截肢病例的 50 - 70%。亚洲、欧洲、非洲的糖尿病伤口患病率分别为 5.5%、5.1%、7.2% ，印度糖尿病慢性溃疡（DCUs）平均患病率在 12 - 15%。
高血糖会激活多元醇通路，使有害代谢物如山梨醇积累，损伤血管和神经组织，影响血流。同时，高血糖还会导致上皮细胞功能障碍，减少促血管生成信号和一氧化氮（NO）生成，削弱白细胞活性，损害免疫功能，这些都阻碍了伤口愈合。而且，糖尿病患者患糖尿病溃疡的终生风险为 15 - 28%，5 年内复发率达 50 - 70%。
研究发现，Wnt 信号通路中的关键基因 TCF7L2 存在单核苷酸多态性（SNPs），可能影响疾病进展和伤口愈合，Wnt 蛋白对维持组织完整性和代谢功能意义重大。因此，探究 Wnt/β-catenin、MAPK/ERK 信号系统与糖尿病溃疡的关系，对寻找新的治疗靶点和策略至关重要。
正常伤口病理生理学的机制洞察
受伤后，止血阶段随即启动，组织因子（TF）作为凝血级联反应的关键膜糖蛋白被激活，它能促使血小板和单核细胞活化。同时，TF 与病原体相关分子模式（PAMPs，如细菌脂多糖）、损伤相关分子模式（DAMPs，如细胞碎片和 RNA）共同引发炎症阶段，这两个阶段是同步进行的。
糖尿病伤口病理生理学的机制洞察
已有研究表明，多种相关因素会阻碍糖尿病患者的伤口愈合：
- 葡萄糖代谢紊乱：异常的葡萄糖代谢和晚期糖基化终末产物的积累，会抑制单核巨噬细胞活性和内皮细胞增殖，还会干扰内皮细胞与白细胞之间的相互作用。
- 微血管变化：表现为广泛的内皮细胞增殖异常等改变，影响伤口处的血液供应。
Wnt/β-catenin 信号通路
首个 Wnt 基因 “int-1” 由 Nusse 和 Varmus 发现，给小鼠接种小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）后，int-1 在肿瘤整合位点过度表达。在果蝇中，wingless（Wg）基因是 int-1 的同源基因，二者统称 Wnt。Wnt 信号系统在物种间高度保守。
Wnt/β-catenin 在慢性伤口中的作用
糖尿病慢性溃疡（DCU）的发展历经止血、炎症、伤口扩展、重塑四个相互重叠的阶段。治疗 DCU 面临的主要难题包括血管化不足、伤口持续感染、真皮细胞分化受损（这对新血管形成至关重要）。Wnt/β-catenin 信号通路在伤口愈合中发挥着重要作用，它可以调节皮肤色素沉着、真皮厚度和血管生成。然而，糖尿病的高血糖环境会抑制该通路的活性。
MAPK/ERK 信号通路
细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成员，在细胞信号转导中不可或缺，它能将细胞外刺激传递到细胞内。MAPK 级联反应是控制细胞分化、增殖、应激反应等重要功能的关键信号通路，由三到五层蛋白激酶组成，包括 MAPK 激酶激酶 - 激酶（MAP4K）、MAPK 激酶 - 激酶（MAP3K）、MAPK 激酶（MAPKK）、MAPK 和 MAPK 激活的蛋白激酶（MAPKAPK） 。
MAPK/ERK 结构和功能
在众多信号网络中，MAPK 信号传递途径对调节细胞的多种生理功能至关重要，如细胞分裂、生长、发育和死亡。以 ERK 为核心的 ERK/MAPK 信号系统，主要负责调控细胞增殖和分化，它通过经典的 MAPK 酶促级联反应发挥作用，即上游激活剂、MAP3K、MAPKK 依次激活 。
Wnt 和 MAPK/ERK 信号之间的相互作用
Wnt 配体除了启动经典的 Wnt/β-catenin 信号通路外，还会激活包括 MAPK 级联反应在内的多条非经典通路。具体来说，Wnt 信号可强烈激活 p38 MAPK，这一过程依赖 G 蛋白和 Dishevelled。激活后的 p38 MAPK 能抑制糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）的激酶活性，进而调节 Wnt/β-catenin 通路。同样，Wnt 诱导的 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）激活，也是通过一个复杂的信号网络实现的。
MAPK 信号通路
MAPK 通路是细胞内最重要的信号网络之一，它对血管生成、细胞凋亡、分化、肿瘤转移和细胞增殖等过程都有调控作用。在真核细胞中，已发现细胞外信号调节激酶（ERK）、p38 MAPK、JNK / 应激激活蛋白激酶（SAPK）和 ERK5 这四条不同的 MAPK 级联反应。每个 MAPK 级联反应都通过至少三个基本层次发挥作用：MAP3K、MAPKK 和 MAPK。
ERK 信号通路
细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，也就是常见的 Ras–Raf–MEK–ERK 通路，属于传统的 MAPK 级联反应。该通路对控制细胞增殖、分化、凋亡等生物学过程至关重要，它通过分层酶促级联反应发挥功能，其中 ERK 蛋白作为关键信号转导分子，通常位于细胞质中，负责传递促有丝分裂信号。
未来方向
越来越多的证据显示，靶向细胞内信号通路，尤其是 Wnt/β-catenin 和 MAPK/ERK 通路，有望恢复糖尿病患者正常的伤口愈合过程。这两条通路是细胞增殖、分化、迁移和血管生成的核心调节因子，而这些过程在糖尿病伤口中往往处于失调状态。
干细胞疗法
干细胞疗法是治疗糖尿病慢性溃疡（DCUs）的一项重要进展，分为自体和异体两种治疗方式。自体干细胞包括骨髓来源的干细胞（BMMSCs 和 BMMNCs），其中含有间充质干细胞（MSCs）、炎症细胞祖细胞和多能干细胞，通过局部、直接和肌肉注射等方式应用，可有效改善伤口愈合指标。外周血来源的干细胞（PBSCs 和 PBMNCs）在经过适当处理后，也能发挥促进伤口愈合的作用。
结论
糖尿病伤口愈合的病理生理学过程十分复杂，给临床治疗带来了巨大挑战，目前的治疗方法效果有限。这篇综述全面阐述了 Wnt/β-catenin 和 MAPK/ERK 信号通路在糖尿病伤口愈合中的关键作用，以及它们作为潜在治疗靶点的可能性。研究表明，糖尿病伤口存在独特的分子和细胞改变，如血小板功能受损等。未来，深入研究这些信号通路，开发针对性的治疗策略，将为糖尿病伤口的治疗带来新的希望。
