综述：胰高血糖素样肽-1受体激动剂、双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泽肽与自杀意念和行为的系统评价

这篇综述系统评价了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泽肽（tirzepatide）与自杀风险关联的现有证据。通过整合16项临床研究和药物警戒数据，发现当前证据不支持此类药物增加自杀行为风险，但强调需对高危人群加强精神监测（PHQ-9/C-SSRS评估），并呼吁未来研究关注神经通路（如HPA轴/5-HT2A受体）的潜在作用机制。

　　

Abstract

自杀作为全球公共卫生问题，近年关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和双重GIP/GLP-1受体激动剂替尔泽肽可能引发自杀行为的争议日益增多。本综述通过系统分析16项研究（含5项观察性研究、2项RCT、8项药物警戒报告）发现，虽部分药物警戒数据显示塞马鲁肽（semaglutide）和利拉鲁肽（liraglutide）的自杀意念报告比例升高（ROR>1.0），但队列研究和随机试验均未证实其因果关系。值得注意的是，糖尿病和肥胖人群的基线自杀风险本身较高（OR 2.36-3.02），而GLP-1 RAs甚至可能通过改善神经炎症和HPA轴功能降低风险（HR 0.27-0.44）。

Introduction

GLP-1 RAs通过模拟内源性肠促胰岛素激素GLP-1，在2型糖尿病（T2D）和肥胖治疗中展现多重效益：刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空。替尔泽肽作为新型双重激动剂，同时靶向GIP和GLP-1受体，进一步增强了代谢调控作用。然而，社交媒体对这类药物减重效果的过度宣传，以及FDA/EMA对其精神副作用的调查，使得安全性争议持续发酵。

Methods

研究遵循PRISMA指南，检索截至2024年9月的MEDLINE、Embase和PsycInfo数据库，关键词涵盖"exenatide"、"suicid*"等。纳入标准包括评估自杀行为（ICD-10编码或C-SSRS量表）的同行评议文献，排除病例报告和动物研究。三位研究者独立完成筛选，采用NOS和ROB 2.0工具评估偏倚风险。

Results

药物警戒数据：

• FAERS数据库中塞马鲁肽的自杀意念报告比例显著（ROR 2.05 vs 杜拉鲁肽），但敏感性分析显示合并抗抑郁药使用时信号消失。
• WHO数据库分析发现，仅塞马鲁肽在同时使用苯二氮卓类药物人群中保持显著信号（p<0.05）。

临床研究：

• 瑞典/丹麦注册数据（n=124,517）显示GLP-1 RAs使用者自杀风险较SGLT2抑制剂更低（HR 0.83）。
• 青少年RCT中利拉鲁肽组1例自杀完成者存在ADHD病史，提示基础疾病混杂可能。
• 替尔泽肽与塞马鲁肽的直接比较（n=13,846）显示自杀风险无差异（HR 0.55）。

Discussion and Conclusions

现有证据未证实GLP-1 RAs/替尔泽肽与自杀行为的因果关联，但需注意以下机制假说：

1. 神经保护假说：GLP-1 RAs可能通过减少氧化应激和调节5-HT_2A/2C受体发挥抗抑郁作用。
2. 代谢混杂假说：肥胖患者本身HPA轴亢进与自杀风险相关（OR 3.02）。
   临床建议对"糖胖症"（diabesity）患者实施常规精神监测，但无需限制药物使用。未来需开展针对精神共病患者的专项研究。

Limitations

主要局限包括：多数研究未主动监测自杀行为、药物警戒数据的报告偏倚（如韦伯效应），以及T2D与肥胖人群的基线风险差异。替尔泽肽因上市时间短，长期安全性仍需追踪。

Clinical Relevance

本综述为GLP-1 RAs的临床使用提供重要安全保障，同时强调精神科与内分泌科协作的必要性。对于社交媒体驱动的超适应症用药热潮，建议加强患者教育以平衡疗效与安全性认知。