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2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制和并发症管理面临挑战，现有药物效果有限。研究人员通过整合多种孟德尔随机化（MR）分析等，探究葡萄糖激酶（GK）激活对糖尿病并发症的影响。发现 GK 激活可降低部分并发症风险，为 GK 激活剂研发提供依据。
在糖尿病的治疗领域，2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制与并发症管理一直是困扰医学界的难题。目前，尽管抗糖尿病药物种类不断增加，但令人遗憾的是，只有不到一半的成年患者能够将糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制在理想范围（<7%） 。这主要是因为现有的治疗手段在阻止或逆转 β 细胞功能衰退方面能力有限。葡萄糖激酶激活剂（GKAs）作为一类新型抗糖尿病药物，有着独特的降糖机制，它能恢复葡萄糖刺激的胰岛素分泌，还能抑制肝脏葡萄糖生成，进而改善血糖控制。像多格列艾汀（Dorzagliatin），在中国已获批用于 T2DM 治疗，它在降低 HbA1c 水平和恢复 β 细胞功能上效果显著。然而，这类药物在改善糖尿病并发症方面的效果，还缺乏深入研究。
不仅如此，多数 GKAs 在研发早期就因安全性问题折戟沉沙，像血脂异常、脂肪肝、转氨酶升高以及高血压等不良反应频发。但这些不良反应究竟是源于化合物的化学结构，还是药物作用靶点本身，至今尚无定论。而有效管理糖尿病并发症，尤其是心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD），对降低 T2DM 患者的死亡率和致残率至关重要。可惜的是，目前缺少长期随访数据来验证 GKAs 在减轻这些并发症方面的有效性和安全性。在这样的背景下，开展相关研究迫在眉睫，它能为 GKAs 的进一步研发和临床应用提供关键信息。
为了解开这些谜团，国内研究人员展开了深入研究。他们整合了药物 - 靶点孟德尔随机化（MR）、脂质组学全范围 MR、蛋白质组学全范围 MR、全表型组 MR 以及共定位分析等多种技术方法，旨在探索 GK 激活对一系列糖尿病并发症的因果效应和潜在通路，并评估 GK 激活的长期安全性，确定葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）功能受损是否能解释与 GKAs 相关的其他不良事件。
在研究过程中，研究人员首先从涉及 146806 人的全基因组关联研究（GWAS）中，筛选出了 GCK 基因中与 HbA1c 水平相关的遗传变异，以此作为葡萄糖激酶（GK）激活的代理指标。接着，他们运用两样本 MR 研究，探究了基因介导的 GK 激活与 27 种预先设定的临床结局之间的关联，这些结局涵盖了心血管结局、肾脏结局、其他糖尿病并发症以及安全性结局。同时，通过脂质组学和蛋白质组学全范围 MR 研究，结合功能富集分析和中介 MR 分析，来阐明 GK 激活改善糖尿病并发症的因果通路。
研究结果令人眼前一亮。作为阳性对照，研究证实基因介导的 GK 激活与 T2DM 风险降低（HbA1c 每降低 1%，优势比 [OR] 为 0.12，95% 置信区间为 0.09 - 0.17）以及血液胰岛素水平升高（HbA1c 每降低 1%，β 值为 2.411，95% 置信区间为 0.573 - 4.249）相关。而且，基因介导的 GK 激活还与多种糖尿病并发症风险降低有关，比如心血管疾病、中风和糖尿病视网膜病变，但在肾脏相关疾病方面并未观察到明显益处。
在安全性分析上，研究发现 GK 激活与天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高存在关联。同时，GK 与 GKRP 之间的相互作用受损，会引发血脂异常、肝脏脂肪含量增加、AST 升高、收缩压升高以及尿酸升高等问题。全表型组 MR 研究还提示，GK 激活可能对肺功能和流体智力评分有潜在益处。
综合来看，这项研究从基因层面揭示了 GK 激活在糖尿病并发症防治中的重要作用。研究表明，基因介导的 GK 激活与部分糖尿病并发症风险降低相关，之前报道的 GKAs 不良反应可能与 GK - GKRP 相互作用受损有关，而非直接由 GK 激活导致。这一成果为 GKAs 的进一步研发提供了有力的理论支持，同时也强调了在药物研发过程中，避免破坏 GK - GKRP 相互作用的重要性。不过，研究中观察到的益处还需要在前瞻性队列研究和随机对照试验中进一步验证。该研究成果发表在《Diabetes Research and Clinical Practice》，为糖尿病治疗领域的研究开辟了新方向，有望推动糖尿病治疗药物的优化升级，给广大糖尿病患者带来新的希望。
