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为解决有早发 2 型糖尿病（T2D）家族史的不孕夫妇后代患 T2D 风险问题，研究人员开展基于家族特异性多基因风险预测模型的研究。结果显示可筛选低风险胚胎，这为 T2D 的预防提供新策略，初步证明模型可行性。
在健康领域，2 型糖尿病（T2D）如同一个日益膨胀的 “健康炸弹”，严重威胁着全球人类的健康。预计到 2045 年，全球将有近 7 亿人受其困扰。T2D 不仅让患者承受高血糖带来的各种不适，还会引发一系列可怕的并发症，像心血管疾病、慢性肾病、神经病变和视网膜病变等，这些并发症极大地增加了患者的死亡风险和致残几率，同时也给医疗系统带来了沉重的负担。
以往针对 T2D 的研究发现，它与单基因疾病不同，并非遵循简单的孟德尔遗传规律，而是由多个基因共同作用，并且还受到环境和生活方式等多种因素的影响。在基因研究方面，虽然全基因组关联研究（GWAS）发现了不少与疾病相关的易感基因位点，多基因风险评分（PRS）也应运而生，用于评估个体患病的遗传倾向。但尴尬的是，GWAS 数据集大多偏向欧洲血统人群，导致 PRS 在预测欧洲人群疾病风险时相对准确，而在其他人群中效果大打折扣。此外，以往研究队列多由无亲属关系的个体组成，使得 PRS 模型在家族内的预测能力远不如家族间。
在这样的背景下，为了找到更精准预测 T2D 风险的方法，帮助有 T2D 家族史的家庭降低后代患病风险，复旦大学附属妇产科医院的研究人员勇敢地踏上了探索之路。他们开展了一项极具创新性的研究，旨在评估家族特异性多基因风险预测在降低有 T2D 家族史的不孕夫妇后代患 T2D 风险方面的可行性。这项研究成果发表在《Diabetes Research and Clinical Practice》上，为 T2D 的预防和干预带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是全外显子测序（WES），对 T2D 患者和部分无症状个体进行检测，以寻找 T2D 相关的单基因变异；接着，基于以往 GWAS 研究确定的风险变异，开发 T2D 多基因风险评分（PRS）模型，并利用英国生物银行（UK Biobank）数据集进行验证；之后，结合家族成员的表型、遗传信息和性别特征，构建家族特异性 T2D PRS（fsPRS）模型；最后，对胚胎进行活检，运用多种技术分析胚胎的染色体情况和 T2D 多基因风险。
下面来看看具体的研究结果：
- T2D 家族基因中无致病性变异：通过对 5 名 T2D 患病家族成员和 4 名未患病个体进行全外显子测序，按照标准流程分析后发现，已知的 T2D 相关基因中没有检测到致病性或可能致病性变异，这暗示该家族 T2D 具有多基因遗传模式，促使研究人员进一步评估已报道的 T2D 相关风险变异的影响。
- T2D PRS 在 UK Biobank 数据集的验证：研究人员基于 114 个单核苷酸多态性（SNPs）开发了 T2D PRS 模型，利用 UK Biobank 数据进行独立验证时发现，PRS 百分位数越高，T2D 风险越高，且处于 PRS 分布前 1% 的个体，患 T2D 的风险是后 1% 个体的 5.20 倍。
- 家族特异性 PRS 增强 T2D 风险预测能力：考虑到欧洲人群和东亚人群的遗传结构差异，研究人员构建了 fsPRS 模型。该模型根据家族中病例和无症状个体的 SNP 风险等位基因频率差异来确定 SNP 的家族权重，显著提高了在家族内区分 T2D 患者和无症状个体的能力。例如，患者 II - 5 在原 PRS 模型中处于较低百分位，调整家族基因型 - 表型相关性后，在 fsPRS 模型中处于 77.68 百分位。
- PGT - P 筛选出最低 T2D 风险胚胎：对 7 个胚胎活检样本进行基因分型和筛选，在 3 个整倍体胚胎中，胚胎 P_5977_1C 的 T2D PRS 百分位最低（59.01），与无症状家族成员相当，因此被选择移植。产前诊断证实胎儿为整倍体且 T2D 风险低，新生儿出生后的分析也再次确认其 T2D 多基因风险低，且 16 个月随访显示新生儿生长发育正常。
研究结论和讨论部分意义重大。研究首次证明了利用家系信息开发更准确的多基因风险预测模型并应用于胚胎选择的可行性。fsPRS 模型能有效区分家族内 T2D 患者和无症状个体，通过该模型选择并植入最低 T2D 风险胚胎，新生儿表现出相同的低风险且生长发育正常。不过，研究也存在一些局限性，比如由于大型 T2D 家系的稀缺，无法在更多家系中验证 fsPRS 模型的准确性；随着新的 T2D 风险位点不断被发现，需要开发包含更多风险 SNP 的 PRS 模型；在胚胎选择时，无法确定所选胚胎风险是否显著低于其他胚胎，还需进一步进行显著性分析；此外，研究仅评估了 T2D 风险，未考虑 114 个 SNPs 与其他表型特征的关联。但作为一项探索性研究，它为后续在多基因胚胎筛查的伦理和科学研究方面提供了重要的参考，有望推动相关领域进一步发展，为更多家庭带来健康的希望。
