平衡型核苷转运蛋白2（ENT2/SLC29A2）转运尿酸的新功能特征及其在嘌呤代谢中的潜在作用

本研究揭示了平衡型核苷转运蛋白2（ENT2/SLC29A2）作为尿酸转运体的新功能，解决了嘌呤代谢终产物尿酸跨膜转运机制不明确的问题。研究人员通过pH依赖性实验、抑制剂筛选及基因敲降技术，证实ENT2在酸性条件下高效介导尿酸摄取，并在近中性pH下参与尿酸外排。尤其发现N68K突变体保留外排功能但丧失摄取能力，提示ENT2存在双向转运的分子开关。该发现为理解肠道和肝脏尿酸处置提供了新靶点，对痛风等尿酸相关疾病的治疗策略开发具有重要启示意义。

　　

尿酸作为嘌呤代谢的终产物，在人体内扮演着"双刃剑"的角色——既是强大的抗氧化剂，浓度过高时又会引发痛风等疾病。尽管已知URAT1、OAT10等转运体参与尿酸代谢，但肠道和肝脏等尿酸生成器官的基底膜转运机制仍存在空白。正是这一科学盲点，促使研究人员将目光投向结构相似的嘌呤核苷转运体家族。

日本研究团队在《Drug Metabolism and Pharmacokinetics》发表的研究中，首次证实平衡型核苷转运蛋白2（ENT2/SLC29A2）具有转运尿酸的双重功能。通过构建ENT2过表达HEK293细胞模型，结合放射性标记的[¹⁴C]尿酸摄取实验，发现该转运体在pH5.5时呈现高亲和力（K_m=1.64 mM），且活性随pH升高而降低。Caco-2肠道上皮细胞实验进一步证实，ENT2抑制剂双嘧达莫可阻断50%尿酸摄取，RNA干扰后转运效率下降40%。更引人注目的是，当与钠依赖性核苷转运体1（SNBT1）共转染时，ENT2表现出促进尿酸外排的特性。N68K突变体的功能分离现象（摄取丧失但外排保留）揭示了ENT2可能存在两种不同的转运模式。

研究采用的关键技术包括：瞬时转染HEK293细胞建立转运模型、Caco-2细胞极性培养系统、放射性同位素标记的动力学分析（pH5.5-7.4梯度测试）、小干扰RNA（siRNA）基因沉默，以及特异性抑制剂（双嘧达莫/NBMPR）药理学验证。

Functional characterization of ENT2 as a urate transporter
通过pH梯度实验揭示ENT2的尿酸转运具有显著pH依赖性，酸性环境（pH5.5）下活性最强，符合肠道近腔侧的生理特征。动力学分析显示该过程符合米氏方程，且能被经典ENT2抑制剂双嘧达莫浓度依赖性抑制（IC₅₀=0.37 μM）。

Discussion
研究阐明了ENT2在尿酸双向转运中的特殊作用：在肠上皮细胞可能通过顶端膜摄取、基底膜外排的方式参与尿酸肠肝循环。N68K突变体的功能分离现象暗示转运方向可能由不同分子开关调控。该发现不仅完善了嘌呤代谢网络，还为开发靶向ENT2的降尿酸药物提供了理论依据。

这项研究突破性地扩展了对ENT2功能的认识，将其从传统的核苷转运体重新定义为嘌呤代谢网络的关键组分。特别是ENT2在肠道酸性微环境中的高效转运特性，可能解释高嘌呤饮食后尿酸的快速吸收机制。研究者建议未来应重点考察ENT2基因多态性与痛风易感性的关联，并探索其与已知尿酸转运体（如BCRP/ABCG2）的协同作用机制。这些发现为代谢性疾病治疗提供了新的分子靶点，也为理解生物进化中转运体功能扩展的规律提供了典型案例。