首款口服活性选择性Aurora激酶B抑制剂N-(3-氟苯基)-2-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺的发现

本研究针对Aurora激酶B（AURKB）过表达驱动的肿瘤发生，通过结构优化设计新型喹唑啉衍生物，突破传统抑制剂口服生物利用度低的瓶颈。化合物4b和7o显著提升细胞膜穿透性，在低剂量下实现口服抗肿瘤活性，为开发临床级选择性AURKB抑制剂提供关键先导化合物。

　　

论文解读
在肿瘤治疗领域，Aurora激酶B（AURKB）如同细胞分裂的"指挥家"，其过表达会导致染色体分离错误，引发基因组不稳定——这是三阴性乳腺癌、胰腺癌等侵袭性肿瘤的共同特征。尽管Barasertib等第一代AURKB抑制剂在临床试验中展现出潜力，但连续数日的静脉注射给药方式和严重的骨髓抑制副作用，如同给患者戴上了"治疗枷锁"。更棘手的是，此前报道的明星化合物SP-96虽在酶学实验中表现优异（IC₅₀<1 nM），却因尿素 linker 的极性过高而难以穿透细胞膜，使得"实验室数据"与"临床效果"间横亘着难以逾越的鸿沟。

来自意大利研究团队的研究人员另辟蹊径，通过将SP-96的尿素 linker 替换为乙酰胺基团，设计出49个新型喹唑啉衍生物。其中化合物4b不仅保持了对AURKB的亚纳摩尔级抑制活性（IC₅₀=0.8 nM），更在小鼠异种移植模型中展现出惊人的口服活性——仅需低剂量即可显著抑制肿瘤生长。而经过进一步结构优化的7o，通过引入亲水基团解决了溶解度难题，在大鼠模型中实现口服生物利用度突破。这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，为开发"可口服、高选择"的第二代AURKB抑制剂点亮了明灯。

关键技术方法
研究采用计算机辅助药物设计优化分子结构，通过HeLa细胞活力实验筛选穿透性改善的化合物。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测组蛋白H3磷酸化水平，使用LC-MS/MS进行药代动力学分析，并在人源肿瘤异种移植小鼠模型中验证口服治疗效果。

研究结果

1. 结构活性关系：乙酰胺 linker 替换使细胞活性提升50倍，4b对AURKB的选择性达AURKA的1000倍以上。
2. 体外活性：4b抑制AURKB介导的组蛋白H3磷酸化（IC₅₀=2.3 nM），且对FLT3/KIT激酶无显著抑制，规避骨髓毒性风险。
3. 体内效果：口服4b（10 mg/kg）21天使肿瘤体积缩小68%，血浆药物浓度与疗效呈正相关。

结论与意义
该研究突破性解决了AURKB抑制剂领域的两大难题：通过乙酰胺 linker 设计实现"细胞膜穿透性-激酶抑制活性"的完美平衡；7o的溶解度优化策略为口服制剂开发提供模板。相较于需要连续静脉滴注的Barasertib，4b的低剂量口服有效性标志着肿瘤靶向治疗进入"便捷给药"新时代。更值得关注的是，该系列化合物对FLT3/KIT激酶的"零抑制"特性，有望从根本上解决传统AURKB抑制剂的骨髓毒性问题，为后续临床转化铺平道路。