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受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1）是癌症治疗的重要靶点，但选择性 ROR1 抑制剂研究不足。研究人员优化 LDR102，合成一系列 N-(2,3 - 二氢苯并 [b][1,4] 二噁英 - 6 - 基) 苯甲酰胺衍生物。结果发现化合物 9i 抑制活性好、选择性高，对研发抗癌新药意义重大。
癌症，这个可怕的 “杀手”，一直威胁着人类的健康。在众多与癌症相关的研究中，受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（ROR1）逐渐进入人们的视野。ROR1 在胎儿发育时对神经发育和血管生成至关重要，但在大多数成人和儿童组织中几乎不存在。然而，它却在多种恶性肿瘤，像慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、肺癌和乳腺癌等中异常高表达，还会激活 MAPKs、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR 等致癌信号通路，促进肿瘤进展，让患者预后变差。
为了攻克癌症，科研人员一直在努力研发针对 ROR1 的疗法，包括抗体、抗体 - 药物偶联物（ADCs）、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）免疫疗法和小分子抑制剂等。其中，一些生物制剂已经进入临床试验阶段，比如 Zilovertamab 这种人源化单克隆抗体，在慢性淋巴细胞白血病的 III 期临床试验和乳腺癌的 II 期临床试验中都有不错的表现；VLS-101 这种 ROR1 靶向 ADC 在血液恶性肿瘤试验里也展现出强大的抗肿瘤活性和可接受的安全性。不过，小分子 ROR1 抑制剂的研发却相对滞后。尽管已经有像 KAN0439834 和 KAN0441571C 这样的小分子抑制剂被开发出来，但它们的详细结构和激酶选择性并未公开，其他一些针对 ROR1 激酶结构域的化合物，由于缺乏有力的生化证据，也难以进一步发展。而且，之前研究发现的 ROR1 靶向分子，如 ARI-1 和 LDR102，也存在各种问题，ARI-1 受其黄酮骨架和活性限制，LDR102 则因为对 ROR1 抑制效果不够好，还有对 c-Kit 和 AblT315I等激酶的脱靶效应，影响了其治疗潜力。因此，研发高选择性的 ROR1 抑制剂迫在眉睫。
来自国内的研究人员，在国家重点研发计划和四川大学华西医院相关项目的支持下，开展了一项旨在优化 ROR1 抑制剂的研究。他们以之前发现的 LDR102 为基础，进行系统优化，设计并合成了一系列 N-(2,3 - 二氢苯并 [b][1,4] 二噁英 - 6 - 基) 苯甲酰胺衍生物。经过一系列研究，最终发现化合物 9i 表现出色，它具有良好的 ROR1 抑制活性、高选择性，在体内和体外癌症模型中都展现出强大的抗肿瘤活性。这一研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上，为抗癌新药的研发带来了新的希望，有望推动癌症治疗领域的重大进步。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法有：通过预测结合模式分析探究 LDR102 与 ROR1 的结合机制；利用核磁共振（NMR）技术，包括1H 和13C NMR 光谱，对合成的化合物进行结构确定；借助高分辨率质谱（HRMS），使用 Thermo Q-Exactive Plus 光谱仪测定最终产物的相关数据 。
结构导向优化策略
研究人员基于 LDR102 启动了药物化学优化工作。预测结合模式分析显示，LDR102 的酰胺片段与 ROR1 的保守 Glu523 和 Asp633 残基之间的两个氢键，以及吲哚骨架与多个疏水残基（如 Met527）之间的疏水相互作用，对维持 ROR1 与 LDR102 的结合至关重要。研究人员围绕这些关键作用位点，对 LDR102 进行结构改造，设计合成一系列新的衍生物，期望获得性能更优的 ROR1 抑制剂。
结论
ROR1 在肿瘤发生和恶性进展中发挥着重要作用，是极具吸引力的癌症治疗靶点。虽然通过虚拟筛选和高通量筛选已经开发出一些 ROR1 抑制剂，但高选择性的抑制剂很少。此次研究优化了 LDR102，得到了像化合物 9i 这样性能优异的 ROR1 抑制剂，为验证 ROR1 作为治疗靶点的潜力、开发新型抗癌药物奠定了坚实基础，有助于提升癌症治疗效果，减少患者痛苦，在抗癌药物研发领域具有重要的理论和实践意义。
