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顺铂诱导的耳毒性严重影响癌症患者生活质量。研究人员开展芍药苷（PAE）对抗顺铂耳毒性及机制的研究，发现 PAE 可减轻顺铂诱导的听力损失、细胞损伤和炎症，通过调节 HMGB1/NRF2/GPX4 通路抑制铁死亡，为防治顺铂耳毒性提供新思路。
在癌症治疗的战场上，顺铂（Cisplatin）这位抗癌 “猛将” 立下了赫赫战功，对卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种实体肿瘤都有着显著疗效。然而，它却有着一个让人头疼的 “副作用”—— 诱导耳毒性。顺铂诱导的耳毒性常常表现为听力下降，尤其是对高频声音的敏感度降低，严重时甚至会导致永久性耳聋，极大地降低了患者的生活质量。尽管目前对其机制尚未完全明晰，但氧化应激、线粒体损伤、钙超载、炎症反应以及细胞凋亡等因素，都被认为在其中扮演了重要角色。在这样的背景下，寻找能够减轻顺铂耳毒性的药物，成为了临床和基础研究的关键课题。
在传统中药的宝库中，芍药苷（Paeoniflorin，PAE）作为从芍药中提取的天然糖苷，一直以来都以其多种药理活性为人所知，比如镇痛、调节月经、促进血液循环、抗炎和抗氧化等。近年来，它在神经保护、免疫调节和抗肿瘤等方面的潜力也逐渐被挖掘出来。与此同时，一种新型的铁依赖性程序性细胞死亡 —— 铁死亡（Ferroptosis）进入了科研人员的视野。研究发现，铁死亡与顺铂诱导的耳毒性密切相关，抑制铁死亡或许能成为减轻顺铂所致听力损失的新策略。然而，PAE 在减轻顺铂诱导耳毒性方面的作用却鲜有人研究。
为了解开这些谜团，研究人员开展了深入研究。研究成果发表在《Food and Chemical Toxicology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养了 House Ear Institute-Organ of Corti（HEI-OC1）细胞，并对其进行不同处理。在动物实验中，构建了顺铂损伤小鼠模型。通过这些模型，运用 CCK-8 等实验方法，从细胞和动物水平探究 PAE 对顺铂诱导耳毒性的影响及机制。
PAE 缓解顺铂诱导的 HEI-OC1 细胞活力下降和 ROS 积累
研究人员首先通过 CCK-8 实验评估细胞活力，以此来探究顺铂和不同浓度 PAE 对 HEI-OC1 细胞的影响。实验结果显示，浓度在 10 - 300 μM 之间的 PAE 对 HEI-OC1 细胞活力没有显著影响。而后续的联合处理实验发现，20 - 200 μM 的 PAE 能够显著保护 HEI-OC1 细胞免受顺铂诱导的细胞毒性，其中 100 μM 时的保护效果最为明显。基于此，研究选取了 50 和 100 μM 的 PAE 进行后续实验。这表明 PAE 在一定浓度范围内能够对抗顺铂对细胞活力的抑制作用。
PAE 减轻顺铂诱导的体内外听力损失和耳蜗细胞损伤
在体内实验中，研究人员构建了顺铂损伤小鼠模型，通过听性脑干反应（ABR）测试评估小鼠的听力情况。结果显示，PAE 处理能够显著减轻顺铂诱导的小鼠听力损失。在体外实验中，通过对耳蜗细胞的观察和检测，发现 PAE 同样能够减轻顺铂诱导的耳蜗细胞损伤。这一系列实验表明，PAE 在体内外都具有减轻顺铂诱导的听力损失和耳蜗细胞损伤的作用。
PAE 抑制顺铂诱导的炎症反应
炎症反应在顺铂诱导的耳毒性中起着重要作用。研究人员通过检测炎症相关因子的表达，发现 PAE 能够显著抑制顺铂诱导的炎症反应。这说明 PAE 减轻顺铂耳毒性的机制可能与抑制炎症反应有关。
PAE 通过调节 NRF2/SLC7A11/GPX4 通路抑制铁死亡
铁死亡是顺铂诱导耳毒性的重要机制之一。研究发现，PAE 能够上调核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）、溶质载体家族 7 成员 11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的表达，从而降低氧化应激和铁死亡水平。这表明 PAE 可以通过调节 NRF2/SLC7A11/GPX4 通路来抑制铁死亡，进而减轻顺铂诱导的耳毒性。
PAE 直接与 HMGB1 相互作用并抑制其表达
高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）在调节细胞内氧化应激和铁死亡方面发挥着重要作用。研究人员发现，PAE 能够直接与 HMGB1 相互作用并抑制其表达，进而抑制 HMGB1 介导的耳蜗细胞铁死亡。这揭示了 PAE 减轻顺铂耳毒性的又一关键机制。
综合上述研究结果，研究得出结论：PAE 能够有效减轻顺铂诱导的体内外听力损失和耳蜗细胞损伤，其机制主要通过抑制炎症反应，以及调节 HMGB1/NRF2/GPX4 通路抑制铁死亡来实现。这一研究为防治顺铂诱导的耳毒性提供了新的潜在治疗策略，也为未来开发相关药物提供了重要的理论依据。同时，该研究也为探索天然植物化合物在减轻化疗药物副作用方面的应用开辟了新的方向，有助于推动癌症治疗领域的发展，让患者在对抗癌症的同时，尽可能减少因药物副作用带来的痛苦，提高生活质量。
