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【编辑推荐】为阐明丙泊酚及其衍生物环泊酚的全麻神经机制，研究人员通过 c-Fos 染色、光遗传学等技术，发现中缝正中核（PMnR）的 CaMKIIα+/Gad1+神经元群在全麻中被持续激活，其激活可诱导麻醉状态，抑制则导致抗麻醉。该研究为全麻靶点提供新方向。
全麻机制探秘：脑干核团中的 “沉睡开关”
在现代外科手术中，全身麻醉（General Anesthesia, GA）是保障手术顺利进行的关键技术，它通过调控大脑网络使人进入无意识、无运动、无疼痛的状态。然而，尽管临床中广泛使用的丙泊酚（Propofol）及其新型衍生物环泊酚（Ciprofol）能有效诱导麻醉，但其作用的核心脑区和神经环路一直未被完全阐明。不同麻醉药物作用于大脑的不同网络，例如丙泊酚通过 GABAA受体发挥作用，而环泊酚因结构优化在呼吸抑制、安全性等方面更具优势，但二者共享的关键神经节点始终模糊。揭示这些机制不仅能深化对麻醉本质的理解，更有望为开发更安全高效的麻醉药物提供靶点。
为解决这一科学问题，重庆医科大学附属第二医院联合北京脑科学与类脑研究中心、军事医学科学院新桥医院等机构的研究团队，针对环泊酚和丙泊酚诱导的全麻状态展开研究。团队以雄性小鼠为模型，通过多学科交叉技术，首次发现脑干中缝正中核（Paramedian Raphe Nucleus, PMnR）的特定神经元群在全麻过程中起核心推动作用。该研究成果发表于《Cell Biology and Toxicology》，为全麻的神经机制研究开辟了新路径。
关键技术方法：从分子标记到神经调控
研究团队综合运用多种前沿技术解析全麻神经机制：
- c-Fos 染色与全脑筛选：通过检测神经元活性标记物 c-Fos，定位环泊酚和丙泊酚激活的脑区，发现 PMnR 在两种药物诱导的全麻中均显著激活。
- 光遗传学与化学遗传学：利用病毒载体（如 AAV）在 PMnR 神经元中表达光敏感蛋白（SOUL）或化学遗传学受体（hM4D），通过激光刺激或药物（DCZ）精准调控神经元活性，观察行为学（如翻正反射消失时间 LORR）和脑电（EEG）变化。
- 原位测序（ISS）与免疫组化：分析 PMnR 激活神经元的分子表型，发现其主要表达 CaMKIIα（钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IIα）和 Gad1（谷氨酸脱羧酶 1），提示其兼具兴奋性和抑制性神经元特征。
- 纤维光度记录：实时监测 PMnR 神经元的钙离子活动，证实其活性与麻醉状态的进入同步升高。
研究结果：PMnR 核团的双重调控作用
1. PMnR：全麻激活的共同脑区
通过 c-Fos 染色全脑扫描发现，环泊酚和丙泊酚均显著激活 PMnR 神经元，且激活程度与麻醉深度正相关。光遗传学实验显示，即使在亚麻醉剂量的环泊酚预处理下，激活 PMnR 的 CaMKIIα+神经元即可诱导小鼠进入麻醉状态，表现为翻正反射消失、肌肉活动抑制和脑电 δ 波（0-4 Hz）功率显著增加。相反，化学遗传学抑制这些神经元则导致小鼠对麻醉产生抵抗，LORR 率从 100% 降至 0%。
2. 神经元表型：CaMKIIα+/Gad1+的独特群体
原位测序和免疫荧光双标实验表明，PMnR 中约 86.66% 的激活神经元同时表达 CaMKIIα 和 Gad1，提示这些神经元可能兼具调节神经兴奋性和抑制性传递的功能。值得注意的是，环泊酚诱导的 PMnR 神经元激活比例高于丙泊酚，这可能与其更高的 GABAA受体亲和力相关。
3. 神经动力学：从觉醒到麻醉的快速转换
纤维光度记录显示，PMnR 神经元的钙离子活动在环泊酚诱导的麻醉起始阶段（LORR 发生时）迅速升高，与脑电 δ 波增强同步。更有趣的是，即使没有麻醉药物，单独激活 PMnR 的 CaMKIIα+神经元也能使小鼠出现类似麻醉的不动状态，EEG 呈现典型的麻醉波形，表明该核团可直接调控意识状态。
结论与讨论：解析全麻网络的 “黑匣子”
本研究首次证实中缝正中核（PMnR）的 CaMKIIα+神经元是环泊酚和丙泊酚诱导全麻的关键推动因素。通过光遗传学和化学遗传学的双向调控实验，团队明确了该核团在麻醉诱导中的因果关系 —— 激活促麻醉，抑制抗麻醉。这一发现填补了全麻核心脑区的认知空白，提示 PMnR 可能是不同麻醉药物作用的共同枢纽，其神经元表型的独特性（如 CaMKIIα 与 Gad1 共表达）为解释药物差异提供了分子基础。
值得注意的是，PMnR 作为脑干的重要核团，既往研究多关注其在觉醒 - 睡眠周期和运动调控中的作用，而本研究首次将其与全麻机制直接关联。尽管研究以雄性小鼠为模型，且未涉及麻醉维持和苏醒阶段的机制，但已为后续研究奠定了基础。未来针对 PMnR 神经元亚型的深入解析，可能进一步揭示全麻药物的精准作用路径，推动 “个性化麻醉” 技术的发展。
该研究不仅拓展了全麻神经机制的理论框架，更为临床麻醉药物的优化提供了新靶点。例如，通过增强 PMnR CaMKIIα+神经元的活性，可能降低麻醉药物剂量，减少副作用；而抑制该核团则可能用于开发抗麻醉药物，应对术中知晓等临床问题。从基础研究到临床转化，PMnR 核团的发现为麻醉学领域打开了一扇新的大门。
