三氟乙酸介导的含叠氮肽侧链脱保护中意外甲基胺副产物的形成机制与抑制策略

在固相合成中，三氟乙酸(TFA)介导的含叠氮(N3)肽链切割时会产生质量数偏移12 Da的副产物。研究人员通过核磁共振(NMR)、高分辨质谱(HRMS)和化学合成手段，揭示该副产物为叠氮经施密特重排(Schmidt rearrangement)转化为甲基胺的过程，并提出采用新型2-(三甲基硅基)乙氧羰基(Teoc)保护基化合物3a可有效阻断该副反应，为肽类药物合成工艺优化提供关键解决方案。

　　

固相肽合成领域发现惊人现象：当使用三氟乙酸(TFA)切割含叠氮基团(N₃)的肽链时，竟意外检测到比目标产物轻12质量单位的"神秘副产物"。科研侦探们动用核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)两大"分子显微镜"，配合化学合成验证，终于破解了这个合成谜案——原来在酸性条件下，从Boc和叔丁基醚基团脱保护产生的叔丁基正离子，会引诱叠氮基团发动"分子偷袭"，通过施密特重排(Schmidt rearrangement)魔术般变身成甲基胺(-NHCH₃)。

研究团队巧妙设计出2-(三甲基硅基)乙氧羰基(Teoc)保护的化合物3a作为"分子盾牌"，成功保护叠氮基团免受酸性环境侵袭。这项发现不仅揭开了肽合成中副产物形成的黑匣子，更提供了精准的解决方案，对含叠氮修饰的生物活性肽制备具有重要指导意义。