一种利用生成式人工智能设计RNA的新技术

波士顿大学生物设计中心和生物医学工程系的一组研究人员最近在《自然通讯》上发表了一项研究，介绍了一种生成式人工智能技术，用于设计功能改进的不同类型 RNA 分子。

　　

核糖核酸，又称 RNA，是存在于所有活细胞中的一种分子。它在从 DNA 传递遗传指令和制造蛋白质方面发挥着关键作用。凭借执行大量功能的能力，小小的 RNA “信使” 已在治疗、诊断和疫苗领域带来了重要创新，并使我们重新思考对生命本身的理解。

波士顿大学生物设计中心和生物医学工程系的一组研究人员最近在下一代计算 RNA 工具的开发方面迈出了重要步伐。他们最近在《自然?通讯》上发表了一项研究，介绍了一种生成式人工智能技术，用于设计功能改进的不同类型 RNA 分子。就像可用于创作全新文本的大型语言模型一样，该模型可以创作针对细胞内特定任务或诊断分析的新 RNA 序列。他们的研究表明，预测和生成具有特定功能的 RNA 序列是可能的，这些序列可应用于广泛的潜在应用。

在此次问答中，波士顿大学生物医学工程副教授Alex Green博士讨论了 RNA 分子序列和结构（SANDSTORM）以及生成对抗 RNA 设计网络（GARDN）作为开发功能改进的诊断和治疗性 RNA 的新工具的作用。

与Alex Green博士的问答

你为何对设计具有新功能的 RNA 感兴趣？
Alex Green：RNA 设计具有巨大潜力，因为 RNA 是体内唯一既编码遗传信息又在广泛的细胞过程中具有多种功能活性的系统。设计的 RNA 可应用于研究或治疗目的的基因编辑、诊断和合成生物系统。此外，RNA 设计可以提供一种更简单、更简化的方法，确保细胞在正确的时间产生适量的蛋白质，这在实现新型基于蛋白质的治疗和靶向治疗方面具有巨大潜力。格林实验室专注于以可编程的方式设计 RNA，使其能作为实现特定最终目标的装置。例如，我们致力于设计在癌细胞中活跃以产生治疗效果，但在遇到健康细胞时完全沉默的 RNA，这可以最大限度地减少不必要的副作用。

迄今为止，在实现 RNA 设计潜力方面存在哪些挑战？
Alex Green：一个关键挑战是需要在实验系统中合成和筛选 RNA，这既耗时又耗费成本和资源。已经开发了几种计算工具来克服实验方法的挑战，但它们都使用不同的编码平台和架构，这使得它们很难整合。此外，大多数现有方法旨在预测特定类型 RNA 的功能，这意味着没有单一工具可以广泛应用于回答所有问题并做出我们想要的所有预测。

SANDSTORM 和 GARDN 如何克服这些挑战？
Alex Green：SANDSTORM 是一种深度机器学习方法，它结合了 RNA 序列和 RNA 二级结构的信息来预测不同类别 RNA 的功能。我们可以使用 SANDSTORM 神经网络 —— 随着我们获得更多数据，它会不断学习和改进 —— 来预测 RNA 分子末端（在 RNA 稳定性、运输和翻译中起重要作用）、与核糖体相互作用的 RNA 部分以及用于 CRISPR 诊断的 RNA 的功能活性。GARDN 是一种生成对抗网络架构 —— 这是一个负责生成功能 RNA 的真实示例并区分真实示例与非真实示例的系统。

当我们将 SANDSTORM 与 GARDN 结合时，我们就有了一个强大的系统，它可以生成和选择提供所需功能的 RNA 序列，同时还具有很高的计算效率。与其他计算方法相比，训练和预测所需的参数更少，这使得系统更快，相关工作流程更容易。研究生可以在个人计算机上使用这个系统，正如我实验室的博士生艾丹?莱利所证明的那样，他是这项工作的推动者。事实上，艾丹是这个项目的推动者，因为他想使用机器学习更快、更有效地筛选和测试设计的 RNA，他的机器学习背景对系统的最终设计起到了关键作用。

这项研究的下一步是什么？
Alex Green：到目前为止，我们已经证明了 SANDSTORM 和 GARDN 在设计 RNA 分子末端（称为 5' 端和 3' 端）方面的实用性。我们目前的部分重点是设计两端之间的编码区。为此，我们正在将这些计算工具与波士顿大学的其他进展相结合，包括自我扩增 RNA 技术和更特异性的治疗递送。自我扩增 RNA 技术是一种在实验系统中生成我们想要评估的 RNA 的更有效方法。展望未来，我们还希望设计 RNA 以提高蛋白质生产效率，这可能对实现新的靶向治疗和使治疗性蛋白质的生产更有效率具有重要意义。

这项研究可能以哪些方式帮助推进疫苗或药物治疗的开发，或在疾病治疗方面发挥作用？
Alex Green：这项研究可以帮助使疫苗和治疗更智能、更有效。使用我们的模型，我们发现我们可以显著增加 mRNA 产生的有效载荷蛋白量。这很有价值，因为它可以导致更有效的治疗，或者可以用来减少治疗所需的 RNA 量，降低成本并潜在地减少副作用。我们还使用这些模型来设计仅在检测到不同生物标志物时才激活的 RNA。例如，这种能力可用于开发仅在特定组织或肿瘤细胞中激活的治疗方法。

生物技术公司可能如何从这项研究中获得的知识中受益？
Alex Green：我们的技术可以帮助生物技术公司更快、更有效地开发 RNA 候选药物。训练新的机器学习模型通常需要测试数万种不同的候选药物，这既昂贵又耗时。使用 SANDSTORM，我们发现我们可以仅从几百个测试序列中生成有效的模型，这比我想象的要小得多。特别是对于小型生物技术公司来说，这种成本和时间优势可能对将一种新药推向市场起决定性作用。

Generative and predictive neural networks for the design of functional RNA molecules