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为评估免疫检查点抑制剂（ICIs）用于消化系统肿瘤的血液学毒性谱、毒性范围及安全性排名，研究人员对相关 RCT 进行系统综述和 NMA。发现不同药物及方案毒性差异显著，为临床管理提供依据。
在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为消化系统肿瘤患者带来了新希望，但其伴随的血液学毒性问题却如同隐藏的 “暗礁”，可能导致感染、出血等严重后果，甚至中断治疗。目前，ICIs 相关血液学毒性的诊断和管理缺乏全面数据，且不同药物及治疗方案的安全性差异尚不明确，临床实践中亟需更精准的指导。
为破解这些难题，北京中医药大学东直门医院等国内研究机构的研究人员开展了一项针对消化系统肿瘤 ICIs 血液学毒性的综合研究。该研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》，通过系统评价和网状 Meta 分析（NMA），深入剖析了 ICIs 单药及联合治疗的血液学毒性特征与安全性差异，为临床合理用药提供了关键证据。
研究主要采用以下技术方法：首先系统检索 PubMed、Cochrane Library 等数据库至 2024 年 8 月的随机对照试验（RCT），纳入 25 项 Ⅱ/Ⅲ 期 RCT（n=15216）。由两名研究者独立筛选文献、提取数据，并运用 Cochrane 偏倚风险工具评估质量。借助 RevMan 5.4 和 Stata 16.0 软件进行偏倚可视化、网状 Meta 分析、敏感性分析及 Meta 回归，同时基于肿瘤类型、国家类别等进行亚组分析，以全面探讨毒性影响因素。
研究结果
安全性排名与毒性特征
在 1-5 级贫血安全性排名中，avelumab、nivolumab、pembrolizumab 位居前列，而 tislelizumab、camrelizumab 风险较高。3-5 级贫血方面，avelumab 安全性最佳，camrelizumab 风险较高。与化疗相比，ICIs 治疗相关血液学毒性主要表现为 1-5 级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等。单药或 nivolumab 联合 ipilimumab 治疗的安全性普遍优于 ICIs 联合化疗方案。
不同药物的毒性谱各具特点：tislelizumab 的 1-5 级中性粒细胞减少和白细胞减少风险最高；sintilimab 主要与中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低相关；nivolumab 与血小板计数降低关联显著；camrelizumab 的 1-5 级淋巴细胞计数降低风险最高，且发热性中性粒细胞减少（FN）风险突出。3-5 级毒性中，pembrolizumab 主要与中性粒细胞减少相关，sintilimab 在中性粒细胞计数降低、血小板计数降低和淋巴细胞计数降低方面风险显著，avelumab 则与白细胞计数降低关联密切。
亚组分析与影响因素
肿瘤类型影响毒性风险：胃或胃食管交界癌患者的血液学毒性风险高于食管癌患者。地区差异方面，中国患者的毒性风险高于跨国（MN）队列。研究阶段显示，Ⅲ 期试验的毒性风险高于 Ⅱ 期。治疗方案上，ICIs 联合化疗的毒性风险显著高于单药治疗，含铂类和紫杉类的化疗方案毒性较高。
潜在机制与临床启示
ICIs 引发血液学毒性的机制复杂，包括过度免疫激活导致的造血细胞攻击、细胞因子风暴（CS）抑制骨髓造血、肠道微生物群失调影响免疫平衡，以及遗传因素导致的个体易感性差异等。例如，PD-1 抑制剂因更强的 T 细胞激活作用，可能引发更严重的细胞因子释放，而 PD-L1 抑制剂 avelumab 对肠道微生态影响较小，毒性相对较低。
研究结论与意义
本研究首次全面评估了 ICIs 在消化系统肿瘤中的血液学毒性谱，发现不同药物及方案的安全性差异显著。单药治疗或 nivolumab 联合 ipilimumab 的安全性更优，而联合化疗可能增加毒性负担，尤其是 FN 等严重事件主要集中在 3-5 级，需重点监测。亚组分析提示，临床需根据肿瘤类型、治疗方案等个体化评估风险。
研究为临床实践提供了关键指导：治疗前应充分了解 ICIs 的类效应及药物特异性毒性，如 avelumab 在胃食管交界癌中的贫血安全性优势；治疗中需定期监测血液指标，对轻度毒性（1-2 级）每 2 周检测，中度（3 级）每周检测，重度（4-5 级）每日或隔日检测，并及时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等干预。此外，研究呼吁开展更多剂量探索性试验，建立真实世界数据库，结合精准医学技术挖掘毒性预测生物标志物，以实现 ICIs 治疗的优化和毒性的早期预警。
这项研究填补了消化系统肿瘤 ICIs 血液学毒性综合评估的空白，为临床医生选择治疗方案、制定监测策略提供了高级别证据，对提升 ICIs 治疗的安全性和患者预后具有重要意义。
