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为探究 RHEBL1 与肿瘤免疫微环境关联，研究人员基于 TCGA、GTEx 等数据库分析其表达，结合临床数据、免疫细胞浸润（ICI）等评估预后及药物敏感性。发现 RHEBL1 高表达与多种癌症预后相关，且影响免疫浸润，为癌症治疗提供新方向。
癌症已成为威胁人类生命的重大疾病，随着人口老龄化，其发病率持续攀升。尽管手术、放化疗是目前主要治疗手段，但多数癌症患者预后不佳，靶向治疗和免疫治疗等新型疗法成为攻克癌症的希望。RAS 家族基因作为首个被发现的致癌基因，其通路在多种癌症中过度激活，约 30% 的癌症存在 RAS 基因突变。RHEBL1 作为 Ras 超家族中小 GTP 酶蛋白 Rheb 分支成员，虽已知在肿瘤组织高表达并促进肿瘤进展，但其与肿瘤免疫微环境（TME）的关联尚不明确，且缺乏对其在肿瘤微环境、药物敏感性及生物学富集方面的系统性研究。
为填补这一研究空白，南京大学中医药附属医院（江苏省中医院）的研究人员开展了关于 RHEBL1 在泛癌中的预后及免疫作用研究，相关成果发表在《Discover Oncology》。该研究旨在明确 RHEBL1 在 33 种肿瘤中的差异表达、对肿瘤微环境和预后的影响，以及其药物敏感性，为肿瘤治疗提供新靶点和策略。
研究主要采用以下关键技术方法：从 UCSC XENA 等数据库获取 TCGA、GTEx、CCLE 转录组及临床数据，整合分析 RHEBL1 在肿瘤与正常组织的表达；利用 cBioPortal 数据库分析基因拷贝数变化和突变形式；借助 TIMER2、ImmuCellAI 等数据库评估免疫细胞浸润（ICI）与 RHEBL1 表达的关联；运用 ESTIMATE 算法计算基质评分（SS）、免疫评分（IS）等评估肿瘤微环境；通过 GDSC 数据库获取药物 IC50 值，分析药物敏感性；采用实时荧光定量 PCR（RT-qPCR）验证结肠癌组织中 RHEBL1 表达。样本队列来源包括江苏省中医院的结肠癌患者肿瘤及癌旁组织。
3.1 RHEBL1 在泛癌及正常组织中的表达
基于 TCGA 和 GTEx 数据库 RNA 测序数据，发现 RHEBL1 在 18 种肿瘤中显著高表达，如肾上腺皮质癌（ACC）、膀胱尿路上皮癌（BLCA）等，而在甲状腺癌（THCA）、低级别胶质瘤（LGG）等 4 种肿瘤中表达降低。CCLE 数据库肿瘤细胞系分析也显示不同组织来源细胞中 RHEBL1 表达存在差异。
3.2 RHEBL1 在泛癌中的预后价值评估
单因素生存分析表明，RHEBL1 表达与 17 种肿瘤预后相关，除宫颈鳞癌（CESC）外，其余 16 种肿瘤中高表达 RHEBL1 均与不良预后相关，包括总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无病间隔期（DFI）和无进展间隔期（PFI）等。
3.3 RHEBL1 表达与临床病理分期的相关性
分析显示，RHEBL1 表达与 10 种特定肿瘤的临床病理分期显著相关（p<0.05），如肾上腺皮质癌（ACC）、食管鳞癌（ESCA）等，提示其可能参与肿瘤进展。
3.4 RHEBL1 在泛癌中的基因突变分析
利用 cBioPortal 数据库发现，弥漫大 B 细胞淋巴瘤中 RHEBL1 突变频率最高，其次为肾上腺皮质癌，扩增是主要突变形式。在结肠癌（COAD）中进一步分析其突变情况，同时发现 RHEBL1 表达与部分肿瘤的拷贝数呈正相关（如子宫内膜癌 UCS、食管癌 ESCA 等），与甲状腺癌（THCA）呈负相关，且其表达与部分肿瘤的甲基化状态呈负相关。
3.5 RHEBL1 表达与肿瘤微环境的相关性
研究表明，RHEBL1 表达与肿瘤微环境中的 DNA 损伤修复、免疫检查点、抗原加工 machinery、效应 T 细胞和上皮 - 间质转化（EMT）等因素呈正相关。ESTIMATE 算法分析显示，RHEBL1 表达与 22 种肿瘤的免疫评分（IS）、13 种肿瘤的基质评分（SS）及 21 种肿瘤的综合评分（ES）呈正相关，与肿瘤纯度（TP）呈负相关，提示其广泛参与调节肿瘤免疫微环境。
3.6 免疫细胞浸润分析
通过 TIMER2 和 ImmuCellAI 数据库分析发现，在多种癌症中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Th1 细胞和 CD8+T 细胞浸润程度与 RHEBL1 表达呈显著正相关（p<0.05），进一步证实其与免疫细胞浸润的密切关联。
3.7 耐药性分析
药物敏感性评估显示，RHEBL1 高表达组对 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）、ABT737、Afuresertib 等 6 种药物敏感，而低表达组仅对 Acetalax 敏感，为临床化疗药物选择提供依据。
3.8 抗癌治疗敏感性分析
基于 GSE135222、IMvigor210 和 NCT02684006 等公共数据集，发现 RHEBL1 高表达患者对免疫治疗响应更积极，免疫权重比例显著更高，提示其可能作为免疫治疗响应的预测因子。
3.9 结肠癌中 RHEBL1 的功能富集分析
GSEA 和 KEGG 分析显示，RHEBL1 在结肠癌中参与细胞周期调控、有丝分裂核分裂、PD-1/PD-L1 checkpoint 通路、蛋白酶体、DNA 复制等多种通路。RT-qPCR 实验验证结肠癌组织中 RHEBL1 mRNA 显著上调，与生物信息学分析一致。
研究结论表明，RHEBL1 在多种肿瘤中充当癌基因，是影响肿瘤预后的重要因素，其高表达促进肿瘤相关巨噬细胞浸润，与肿瘤免疫抑制状态相关，且高表达患者对特定化疗药物敏感。该研究首次系统性揭示 RHEBL1 在泛癌中的表达、预后、免疫调节及药物敏感性特征，为肿瘤预后评估、免疫治疗和化疗药物选择提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。尽管研究基于数据库分析，需进一步实验验证，但已为后续深入研究奠定了生物信息学基础，有望推动 RHEBL1 在肿瘤精准治疗中的应用。
