机器学习整合脂肪酸代谢与铁死亡基因构建前列腺癌免疫治疗响应及预后预测模型

为解决前列腺癌(PCa)异质性导致的预后评估和个性化治疗难题，大连医科大学团队通过整合TCGA和DFKZ队列的多组学数据，利用Lasso+随机生存森林(RSF)算法构建了基于脂肪酸代谢(FAM)与铁死亡交叉基因的预后模型。该模型C-index达0.876，可精准分层高风险（免疫抑制微环境）和低风险（代谢稳定）患者，并揭示CD38过表达通过升高脂质过氧化(C11-BODIPY)和活性氧(ROS)促进铁死亡，为免疫检查点抑制剂(ICI)和化疗药物（如厄洛替尼）的精准选择提供依据。

　　

前列腺癌作为男性第四大高发肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：一是传统预后指标（如Gleason评分）预测精度有限，二是免疫治疗响应率不足20%。这种困境源于肿瘤微环境(TME)的高度异质性，尤其是脂肪酸代谢(FAM)重编程与铁死亡抵抗的协同作用机制尚未阐明。

大连医科大学的研究团队在《Discover Oncology》发表了一项突破性研究，通过整合TCGA-PRAD和DFKZ队列的bulk RNA-seq、单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组数据，首次构建了融合FAM与铁死亡交叉基因的机器学习预后模型。研究发现，CD38通过调控脂质过氧化和活性氧(ROS)水平成为铁死亡的关键开关，而APOE⁺肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)则是免疫逃逸的"帮凶"。这些发现为前列腺癌的精准分层和治疗提供了全新视角。

研究采用三大关键技术：1) 基于TCGA队列的差异表达基因(DEGs)筛选，结合MSigDB和FerrDb V2数据库获取FAM(2,399基因)与铁死亡(780基因)相关基因；2) 采用11种机器学习算法113种组合优化模型，最终确定Lasso+随机生存森林(RSF)为最优方案；3) 利用IMvigor210队列验证免疫治疗响应，并通过CellChat分析单细胞通讯网络。

3.1 机器学习指导的预后模型构建
通过limma包筛选出73个FAM与铁死亡交叉DEGs，其中19个与无进展生存期(PFS)显著相关。PPI网络显示PTGS2(COX-2)处于枢纽位置，而APOE与APOC1呈现强正相关(r=0.82)。Lasso+RSF算法构建的12基因模型（含ALB、APOE等）在验证队列中3年AUC达0.78，独立于年龄、Gleason评分等临床因素。

3.2 功能通路注释
高风险组富集于免疫相关通路（移植物排斥、E2F靶点），低风险组则呈现代谢稳态特征（雄激素响应、胆固醇稳态）。PTGS2与NF-κB通路强相关，提示其通过炎症调控促进肿瘤进展。

3.3 肿瘤突变特征
高风险组肿瘤突变负荷(TMB)显著升高(p<0.0001)，TP53突变率达17%（低风险组仅3%）。RTK-RAS通路在57/85例高风险患者中发生变异，揭示基因组不稳定性驱动恶性进展。

3.4 免疫微环境差异
ESTIMATE算法显示高风险组免疫评分升高3.2倍，但伴随调节性T细胞(Tregs)和M2型巨噬细胞浸润。CD38⁺细胞与M1巨噬细胞正相关，而APOE与M2极化显著关联(r=0.68)。TIDE评分证实高风险组更易发生免疫逃逸。

3.6 单细胞与空间解析
scRNA-seq揭示巨噬细胞是细胞互作核心节点，其APOE表达与CD8⁺ T细胞抑制相关。空间转录组发现P4HB在肿瘤区域广泛表达，而LCN2在内皮细胞富集，证实微环境空间异质性。

3.7 CD38诱导铁死亡
PC-3细胞中CD38过表达使脂质过氧化标志物C11-BODIPY升高2.1倍，同时下调铁死亡抑制因子GPX4和SLC7A11，首次证实CD38通过NAD⁺代谢调控铁死亡敏感性。

这项研究开创性地将代谢重编程与细胞死亡机制整合到临床预测模型中，其重要意义体现在三方面：首先，12基因特征可精准识别可能受益于ICI的低风险患者（响应率30% vs 高风险组16%）；其次，发现CD38-APOE轴是调控铁死亡与免疫微环境协同作用的关键靶点；最后，空间多组学技术揭示了巨噬细胞空间分布与治疗抵抗的关联。这些发现为开发针对代谢-免疫交叉通路的联合疗法（如CD38激动剂联合PD-1抑制剂）提供了理论依据，有望突破当前前列腺癌免疫治疗瓶颈。