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为探讨新型恶唑烷酮类药物 Contezolid（MRX-I）的毒性特征，研究人员开展其与利奈唑胺在 SD 大鼠中为期 4 周的毒性对比研究。发现 MRX-I 的 NOAEL 为 100 mg/kg/day，毒性显著低于利奈唑胺，为耐药革兰氏阳性菌感染治疗药物开发提供重要参考。
在细菌耐药性日益严峻的当下，多重耐药（MDR）革兰氏阳性菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等对全球健康构成严重威胁。恶唑烷酮类抗生素通过结合 50S 核糖体亚基的肽基转移酶中心抑制细菌蛋白质合成，是治疗此类感染的重要手段。然而，已上市的利奈唑胺和特地唑胺因靶向细菌 23S RNA 的同时可能干扰哺乳动物线粒体功能，常引发骨髓抑制等毒性反应，限制了临床长期使用。因此，开发兼具高效抗菌活性与更低毒性的新型药物成为迫切需求。
中国医药工业研究总院、上海英诺星生物科技有限公司等机构的研究人员，针对新型邻氟苯基二氢吡啶酮类药物 Contezolid（MRX-I）开展了一项为期 4 周的重复剂量毒性研究，并与利奈唑胺进行头对头对比。该研究成果发表在《Drugs in R》，为 Contezolid 的临床应用安全性提供了关键数据支持。
研究采用 Sprague-Dawley（SD）大鼠，通过口服给予不同剂量的 Contezolid（20、100、200/300 mg/kg/day）和利奈唑胺（100、200 mg/kg/day），连续给药 28 天，随后进行 28 天恢复期观察。主要技术方法包括：每日临床观察、体重与摄食量监测；血液学（白细胞计数 WBC、红细胞计数 RBC、血红蛋白 HGB 等）、临床化学（谷丙转氨酶 ALT、血尿素氮 BUN 等）及尿液分析；骨髓涂片检查、组织病理学分析（胸腺、脾脏等器官称重及 HE 染色）；药代动力学（PK）参数测定（血浆浓度 - 时间曲线、AUC0-24 h等）。
3 结果
3.1 给药制剂分析
通过 HPLC 法验证，Contezolid 和利奈唑胺在 0.5% CMC-Na 溶液中浓度及均匀性均符合 ±15% 偏差标准，确保给药准确性。
3.2 死亡率
200 mg/kg/day 利奈唑胺组雌性大鼠因骨髓抑制在 2 周内全部死亡，雄性出现死亡或濒死；而 Contezolid 200/300 mg/kg/day 组无死亡，且第 15 天起将剂量升至 300 mg/kg/day 以探索毒性极限。
3.3 临床观察
Contezolid 高剂量组雌性大鼠出现脱毛、弓背等症状，恢复期除脱毛外其余恢复；利奈唑胺 200 mg/kg/day 组动物表现出严重脱毛、活动减少等，且雌性全部死亡。
3.4 体重与摄食量
Contezolid 200/300 mg/kg/day 雌性大鼠在第 3-5 周体重及第 4 周摄食量降低；利奈唑胺 200 mg/kg/day 组雄性体重及摄食量在给药期下降，与毒性反应一致。
3.5 临床病理
Contezolid 200/300 mg/kg/day 组雌雄大鼠红细胞计数（RBC）、血细胞比容（HCT）降低；利奈唑胺 100 mg/kg/day 组雌性出现白细胞（WBC）、RBC 等减少，200 mg/kg/day 组雄性类似改变，均提示骨髓抑制。
3.6 骨髓涂片与组织病理
Contezolid 200/300 mg/kg/day 组部分雌性大鼠出现骨髓细胞减少，利奈唑胺组动物均显示骨髓增殖抑制、胸腺萎缩及淋巴器官萎缩，且利奈唑胺组病变更严重。
3.7 药代动力学
Contezolid 的 Cmax和 AUC0-24 h呈剂量依赖性增加，雌性暴露量高于雄性，但无药物蓄积。100 mg/kg/day 组 AUC0-24 h为 268.4 μg?h/mL，约为临床治疗方案的 2-3 倍。
4 讨论与结论
研究表明，Contezolid 的无观察到不良效应水平（NOAEL）为 100 mg/kg/day，其毒性靶器官包括骨髓、胸腺、脾脏等，相关病变在恢复期基本可逆。与利奈唑胺相比，Contezolid 在相同剂量下毒性显著更低，尤其在骨髓抑制方面表现出明显优势。雌性大鼠对 Contezolid 的更高暴露可能与啮齿类动物代谢酶的性别差异有关，但临床研究显示人类无显著性别差异。
该研究为 Contezolid 作为治疗耐药革兰氏阳性菌感染的新型药物提供了重要的安全性数据，其较低的毒性特征有望克服现有恶唑烷酮类药物的局限性，为临床治疗提供更安全的选择。未来需进一步开展长期毒性研究及临床转化，以全面评估其治疗潜力。
